Derivados tetrahidropirano contra enfermedades neurológicas.

Compuesto de fórmula general:**Fórmula**

en la que:

R1/R2 son,

independientemente, hidrógeno, un (CR2)o-cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, sustituidos opcionalemnte con alquilo C1-7 o hidroxi o son alquilo C1-7 o heterocicloalquilo con un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono, seleccionado de entre el grupo que consiste de piperazinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, y

o es 0 ó 1, y

R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo C1-7, o

R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-azabiciclo[ 3.1.0]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi, R3 es S-alquilo C1-7, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o un cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo,

R3' es hidrógeno, alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7,

R4 es alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7,

X es -O- o -CH2-,

X' es -O- o -CH2-, con la condición de que uno de X o X' sea siempre -O- y el otro sea -CH2-, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico del mismo.

Derivados tetrahidropirano contra enfermedades neurológicas La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I:

en la que:

R1/R2

R1 y R2

R

X

X

R

son, independientemente, hidrógeno, (CR2)-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo Inferior o hidroxi, o alquilo inferior o heterocicloalquilo, y o es ó 1, y R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo inferior, o

pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-aza- biciclo[3.1.]hex-3-ilo ó 2-aza-bic¡clo[3.1.]hex-2-¡lo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi,

es S-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior o cicloalquilo,

es hidrógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior,

es alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior,

es -O- o -CH2-,

es -O- o -CH2, con la condición de que X ó X1 sea siempre -O- y el otro sea -CH2,

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica o a su enantiómero correspondiente y/o isómeros ópticos de los mismos.

Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula

1 y a su utilización en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

Inesperadamente se ha encontrado que los compuestos de fórmula general 1 son buenos inhibidores del transportador-1 de la glicina (GlyT-1) y que presentan una buena selectividad para los inhibidores del transportador-

2 de la glicina (GlyT-2).

La esquizofrenia es una enfermedad neurológica progresiva y devastadora que se caracteriza por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucionaciones, trastornos del pensamiento y psicosis, y síntomas negativos persistentes, tales como embotamiento afectivo, alteraciones de la atención y retraimiento social, y alteraciones cognitivas (Lewis D.A. y Lieberman J.A., Neuron 28:325-33, 2). Durante décadas la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica", que ha conducido a intervenciones terapéuticas que Implican el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg R.J. y Aubrey K.R., Exp. Opin. They. Targets 5(4): 57-518, 21; Nakazato A. y Okuyama S. ef al., Exp. Opin. Ther. Patents 1(1): 75-98, 2). Este enfoque farmacológico trata pobremente los síntomas negativos y cognitivos, los cuales son los mejores factores predictivos de resultado funcional (Sharma T., Br. J. Psychiatry 174(supl. 28):44-51, 1999).

A mediados de los años 196 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basado en la acción psicotomimética causada por el bloqueo del sistema del glutamato por compuestos como la fenclclldlna (PCP) y agentes relacionados (quetamina), los cuales son antagonistas no competitivos de receptores de NMDA. Resulta interesante que en voluntarios sanos, la acción psicotomimética inducida por PCP produce síntomas positivos y negativos, así como disfunción cognitiva, de manera que resulta estrechamente similar a la esquizofrenia en los pacientes (Javitt D.C. et al., Biol. Psychiatry 45: 668-679 y referencias en la misma). Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 muestran anormalidades del comportamiento similares a las observadas en modelos Inducidos farmacológicamente de esquizofrenia, dando soporte a un modelo en que la actividad reducida de los receptores de NMDA resulta en un comportamiento similar al de la equizofrenia (Mohn A.R. et al., Cell 98:427-436, 1999).

La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de los receptores de NMDA, desempeña un papel crítico en la plasticidad sinóptica, el aprendizaje y la memoria, de manera que los receptores de NMDA aparentemente funcionan como interruptor gradual para activar el umbral de plasticidad sinóptica y la formación de

memoria (Hebb D.O., The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss T.V. y Collingridge G.L., Nature 361: 31- 39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de NMDA muestran una plasticidad sináptica incrementada y capacidades superiores de aprendizaje y memoria (Tang J.P. et al., Nature 41:63-69, 1999).

De esta manera, en el caso de que un déficit de glutamato esté implicado en la fisiopatología de la esquizofrenia, el incremento de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación de los receptores de NMDA, se predice que produciría efectos tanto antipsicóticos como de mejora de la cognición.

Es conocido que el aminoácido glicina presenta por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, de unión a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, y también influye sobre la actividad excitatoria, actuando como coagonista esencial con el glutamato en la función del receptor N-metil-D- aspartato (NMDA). Mientras que el glutamato resulta liberado de una manera dependiente de la actividad de los terminales sinápticos, la glicina aparentemente se encuentra presente a un nivel más constante y aparentemente modula/controla el receptor para su respuesta al glutamato.

Una de las maneras más eficaces de controlar las concentraciones slnáptlcas de neurotransmisor es influir sobre la recaptación del mismo en las slnapsis. Los transportadores de neurotransmisores al eliminar los neurotransmisores del espacio extracelular pueden controlar su tiempo de vida extracelular y modular de esta manera la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov R.R. ef a/.,Trends in Pharm. Sci. 23(8):367-373, 22).

Los transportadores de la glicina, que forman parte de la familia del sodio y el cloro de los transportadores de neurotransmisores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y el mantenimiento de una concentración extracelular baja de glicina mediante la recaptación de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y procesos gliales finos circundantes.

Se han clonado dos genes transportadores de glicina diferentes (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamífero, que dan lugar a dos transportadores con una homología de secuencia de aminoácidos de ~5%. GlyT-1 presenta cuatro isoformas que aparecen del procesmiento alternativo y el uso de promotores alternativos (1a, 1b, 1c y 1 d). Sólo se han observados dos de dichas isoformas en el cerebro de roedor (GlyT-1a y GlyT-1 b). GlyT-2 también presenta cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b) en el cerebro de roedor. Es conocido que GlyT-1 se localiza en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que GlyT2 es específico del SNC. GlyT- 1 presenta una distribución predominantemente glial y se observa no sólo en áreas correspondientes a receptores de glicina sensibles a la estricnina sino también fuera de estas áreas, en donde se ha postulado que participa en la modulación de la función de los receptores de NMDA (Lopez-Corcuera B. et al., Mol. Mem. Biol. 18: 13-2, 21). De esta manera, una estrategia para incrementar la actividad de receptores NMDA es elevar la concentración de glicina en el microambiente local de los receptores NMDA sinópticos mediante la Inhibición del transportador GlyT-1 (Bergereon R. et al., Proc. Nati. Acad. Sel. USA 95:1573-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophyslol. 89(2):691- 73, 23).

Los inhibidores de los transportadores de glicina resultan adecuados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de los estados de enfermedad Implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer R.E. y Miller D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11(4): 563-572, 21), trastornos pslcótlcos del humor, tales como el trastorno depresivo mayor severo, trastornos del humor asociados a trastornos pslcótlcos, tales como manía aguda, o depresión asociada a trastornos bipolares y trastornos del humor asociados a esquizofrenia (Pralong et al., Prog. Neurobiol. 67: 173-22, 22), trastornos auristas (Carlsson M.L., J. Neural. Tranms. 15:525-535, 1998), trastornos cognitivos tales como demencias, Incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer, trastornos de la memoria en mamíferos, Incluyendo trastornos por déficit de atención humanos y el dolor (Armer R.E. y Miller D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4):563-572, 21).

El documento n° WO 26/67423 A1 da a conocer compuestos que presentan una fracción tetrahidrofurano sustituida en el mismo carbono con una fracción amina y 1-fenil-1-fenilcarbonil-metilo y que son activos contra los trastornos neurológicos y el dolor.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general:

en la que:

R1/R2 son, Independientemente, hidrógeno, un (CR2)o-cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenllo, clclohexllo, clclohexenllo, cicloheptilo, cicloheptenilo, sustituidos opcionalemnte con alquilo C1.7 o hidroxl o son alquilo C1.7 o heterocicloalquilo con un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono, seleccionado de entre el grupo que consiste de piperazinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfollnllo, piperidinilo o tetrahldroplranilo, y o es ó 1, y

R puede ser Igual o diferente y es hidrógeno o alquilo C1.7, o

R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-aza- biciclo[3.1.]hex-3-ilo ó 2-aza-blclclo[3.1.]hex-2-¡lo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxl,

R3es S-alquilo C1-7, alquilo C1.7, alcoxl C1.7 o un clcloalqullo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo,

R3 es hidrógeno, alquilo C1.7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1.7,

R4es alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1.7 o alcoxi C1-7,

X es -O- o -CH2-,

X es -O- o -CH2-, con la condición de que uno de X o X' sea siempre -O- y el otro sea -CH2-,

una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico del mismo.

2. Compuesto de fórmula 1-1, comprendido por la fórmula según la reivindicación 1,

R1/R2 son, independientemente, hidrógeno, un (CR2)o-cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, sustituidos opcionalemnte con alquilo C1.7 o hidroxi o son alquilo C1-7 o heterocicloalquilo con un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono, seleccionado de entre el grupo que consiste de piperazinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, morfolinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, y o es ó 1, y

R puede ser igual o diferente y es hidrógeno o alquilo C1.7, o R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, 3-aza-biciclo[3.1.]hex-3-ilo ó 2-aza-bic¡clo[3.1.]hex-2-¡lo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi,

R3es S-alquilo C1.7, alquilo C1-7, alcoxi C1.7 o un cicloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado, seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo,

R3 es hidrógeno, alquilo Ci_7 sustituido con halógeno, alquilo Ci_7 o alcoxi Ci_7,

R4es alquilo C1.7 sustituido con halógeno, alquilo C1.7 o alcoxi C1-7, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico del mismo.

3. Compuesto de fórmula 1-1 según la reivindicación 2, en el que R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el

átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalquilo, seleccionado de entre el grupo que consiste de

pirrolidinilo, piperidinilo, 3-aza-biciclo[3.1.]he-3-¡lo ó 2-aza-biciclo[3.1.]hex-2-ilo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi.

4. Compuesto de fórmula 1-1 según la reivindicación 3, en el que los compuestos son: 2-metox¡-6-met¡lsulfan¡l-A/-((3RS,4SR)-4-p¡rrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-metox¡-6-met¡lsulfanil-A/-(4-pirrolidín-1 -il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-cicloprop¡l-A/-((3SR,4RS)-4-pirroMdfn-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-met¡lsulfanil-A/-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1 -il-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, 2-met¡l-A/-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1-ll-tetrah¡dro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, 2-c¡cloprop¡l-A/-((3SR,4RS)-4-pirrol¡dín-1-¡l-tetrahidro-pirán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzamlda, 2-cicloprop¡l-N-((3SR,4RS)-4-piper¡din-1-¡l-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,

2.6- dimetil-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1 -il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,

2.6- d¡et¡l-N-((3SR,4RS)-4-pirrolidín-1 -il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-et¡l-6-metox¡-N-((3SR,4RS)-4-pirrolldín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-etil-6-met¡l-N-((3SR,4RS)-4-pirroMdfn-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, 2-c¡cloprop¡l-6-metox¡-N-((3SR,4RS)-4-p¡rrolidín-1-il-tetrahldro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, N-[(3S,4R)-4-(3-aza-b¡c¡clo[3.1.]hex-3-¡l)-tetrahidro-pirán-3-il]-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamida, (+)-2-c¡clopropil-N-(4-pirrolidín-1 -il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, (-)-2-c¡cloprop¡l-N-(4-p¡rrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trlfluorometil-benzamida, (+)-2-met¡l-N-frans-(4-plrrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-¡l)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (-)-2-met¡l-N-frans-(4-plrrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-¡l)-4,6-bis-trifluorometil-benzamida, (+)-2-met¡lsulfan¡l-N-frans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-plrán-3-il)-4,6-bis-trifluorometil-benzam¡da, (-)-2-met¡lsulfan¡l-N-frans-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-plrán-3-¡l)-4,6-bis-trifluorometil-benzam¡da, (+)-2-c¡cloprop¡l-N-(4-p¡rrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-ll)-4,6-b¡s-trifluorometil-benzamida, (-)-2-c¡cloprop¡l-N-(4-p¡rrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-ll)-4,6-b¡s-trifluorometil-benzamida, (+)-2,6-dimet¡l-N-4-pirrolidfn-1 -il-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,

(-)-2,6-D¡metil-N-4-pirrolidín-1 -il-tetrahidro-pirán-3-¡l)-4-trifluorometil-benzamida,

(+)-2-metox¡-6-met¡l-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-p¡rán-3-¡l)-4-trlfluorometil-benzamida,

(-)-2-metox¡-6-met¡l-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-p¡rán-3-¡l)-4-trlfluorometil-benzamida,

(+)-2-etil-6-metox¡-N-4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-¡l)-4-trlfluorometil-benzamida,

(-)-2-etil-6-metox¡-N-(4-pirrolidín-1-il-tetrahidro-pirán-3-ll)-4-tr¡fluorometil-benzamida,

(+)-2-c¡clopropil-6-metoxl-N-4-p¡rrol¡dín-1-¡l-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,

(-)-2-c¡clopropil-6-metoxl-N-4-p¡rrol¡dín-1-¡l-tetrahidro-pirán-3-il)-4-trifluorometil-benzamida o

N-(3SR,4RS)-4-(2-aza-b¡c¡clo[3.1.]hex-2-ll)-tetrahidro-pirán-3-il]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluorometil-

benzamlda.

5. Compuesto de fórmula 1-1 según la reivindicación 2, en el que R1 y R2 son, Independientemente, hidrógeno o (CR2)o-clcloalquilo C3-7 saturado o parcialmente saturado, seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropllo, clclobutilo, ciclopentllo, clclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo, o es ó 1 y R puede ser Igual o diferente y es hidrógeno o alquilo C1.7.

6. Compuesto de fórmula 1-1 según la reivindicación 5, en el que los compuestos son: A/-((3SR,4RS)-4-c¡clopent¡lam¡no-tetrah¡dro-pirán-3-il)-2-ciclopropil-4-trifluorometll-benzam¡da, 2-c¡cloprop¡l-N-[(3RS,4SR)-4-(1-c¡clopropil-etilamino)-tetrahidro-pirán-3-il]-4-trifluorometll-benzam¡da, (+)-N-(frans-4-ciclopent¡lam¡no-tetrah¡dro-pirán-3-il)-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamlda o (+)-N-4-c¡clohex¡lam¡no-tetrah¡dro-p¡rán-3-il)-2-ciclopropil-4-trifluorometil-benzamlda.

7. Compuesto de fórmula 1-2, comprendido por la fórmula 1 según la reivindicación 1,

1-2

en la que:

R1/R2 son, Independientemente, hidrógeno, un (CR2)o-cicloalquilo C3.7 saturado o parcialmente saturado seleccionado de entre el grupo que consiste de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, sustituidos opcionalemnte con alquilo Ci.7 o hidroxi o son alquilo Ci_7 o heteroclcloalqullo con un anillo saturado o parcialmente saturado que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono, seleccionado de entre el grupo que consiste de piperazinilo, pirrolidinilo, oxetanllo, morfollnllo, piperidinilo o tetrahidroplranllo, y o es ó 1, y

R puede ser Igual o diferente y es hidrógeno o alquilo Ci.7, o

R1 y R2 pueden formar conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos un grupo heterocicloalqullo, seleccionado de entre el grupo que consiste de pirrolidinilo, plperldlnilo, 3-aza- blclclo[3.1.]hex-3-ilo ó 2-aza-biciclo[3.1.]hex-2-llo, que se sustituyen opcionalmente con hidroxi,

R3 es S-alquilo C1.7, alquilo C1.7, alcoxl C1.7 o un clcloalqullo C3.7 saturado o parcialmente saturado, seleccionado de entre el grupo que consiste de clclopropllo, clclobutllo, clclopentilo, ciclopentenllo, clclohexllo, clclohexenllo, clcloheptllo o clcloheptenilo,

R3 es hidrógeno, alquilo C1.7 sustituido con halógeno, alquilo C1-7 o alcoxi C1.7,

R4es alquilo C1-7 sustituido con halógeno, alquilo C1.7 o alcoxl C1.7, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémlca o su enantlómero correspondiente y/o Isómero óptico del mismo.

8. Compuesto de fórmula 1-2 según la reivindicación 7, en el que los compuestos son: c/'s-2-metoxi-6-

met¡lsulfanil-N-(3-pirrolidín-1-il-tetrahidro-plrán-4-¡l)-4-trifluorometil-benzam¡da (-)-2-metoxl-6-met¡lsulfanll-N-(3-

p¡rrolldín-1-il-tetrahidro-pirán-4-il)-4-trifluoromet¡l-benzamida o (+)-2-metox i-6-met i Is u Ifa n i l-N-( 3-p i rro I id í n-1 -i I-

tetrahldro-pirán-4-il)-4-trifluorometil-benzamlda.

9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 y su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

con un compuesto de fórmula:

X'

1-1

en presencia de un agente activador tal como HATU (hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio) con un compuesto de fórmula:

I

en la que los sustituyentes son tal como se define en la reivindicación 1, o b) amlnar reductoramente un compuesto de fórmula:

con un compuesto de fórmula NHR1R2 y separar el compuesto obtenido mediante cromatografía de columna, obteniendo los compuestos de fórmulas:

M cis

compuesto de fórmula:

produciendo un compuesto de fórmula:

en el que los sustituyentes son tal como se define en la reivindicación 1, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

1. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.

11. Medicamento que contiene uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicacions 1 a 8 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Medicamento según la reivindicación 11, en el que las enfermedades que pueden tratarse son psicosis, dolor, disfunción de la memoria y el aprendizaje, déficit de atención, esquizofrenia, trastornos de demencia o enfermedad de Alzheimer.

13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de psicosis, dolor, disfunción de la memoria y el aprendizaje, déficit de atención, esquizofrenia, trastornos de demencia o enfermedad de Alzheimer.