Derivados pirrolidinil-alquil-amida, su preparación y su aplicación terapéutica como ligandos del receptor CCR3.

Compuestos de la fórmula general (I) o (IA),

donde

Ar1 representa grupo fenilo o 5 naftilo -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos,

lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo amino, o grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados;

R1, representa átomo de hidrógeno, o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;

R4, R5, R6a, R6b representa átomo de hidrógeno, o

R4 significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R5, R6a y R6b representan átomo de hidrógeno, o

R5 significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R4, R6a y R6b representan átomo de hidrógeno, o

R6a significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R6b significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o átomo de hidrógeno y R5, R4 representan átomo de hidrógeno;

Y, Z independientemente representan grupo alquileno C1-4 lineal -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados;

Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo amino, o grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados; o

anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde R7 y R8 independientemente significan átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a),

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DESCRIPCIÓN

Derivados pirrolidinil-alquil-amida, su preparación y su aplicación terapéutica como ligandos del receptor CCR3

La presente invención se refiere a los ligandos del receptor CCR3 de la fórmula general (I) o (IA) -entre ellos favorablemente a los antagonistas-, y a las sales e isómeros de éstos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de los compuestos de la fórmula general (I) y (IA) , y sus sales e isómeros y a la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y (IA) , y sus sales e isómeros.

Las quimioquinas son polipéptidos secretados de pequeño peso molecular (8 - 12 kDa) que juegan un papel regulador importante en los procesos inmunes debido a su efecto atrayente (quimiotáctico) de leucocitos. Ejercen sus efectos a través de los receptores de quimioquina, que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G.

Los receptores de quimioquina CC 3 (receptores CCR3) son expresados por varias células inflamatorias, como los basófilos, mastocitos, linfocitos T, células epiteliales, células dendríticas, pero pueden encontrarse en mayor cantidad en la superficie de los eosinófilos.

Los ligandos del receptor CCR3 pertenecen a la familia de las quimioquinas C-C. Tienen varios ligandos selectivos y no selectivos. Los ligandos selectivos son la eotaxina, eotaxina-2 y la descubierta últimamente eotaxina-3. Los ligandos no selectivos son el RANTES, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-2, MCP-3, MCP-4) y la proteína inhibidora de macrófagos (MIP-1) . El ligando de CCR3 mejor caracterizado conocido desde hace mucho tiempo es la eotaxina.

La eotaxina a través de la activación de los receptores CCR3 atrae selectivamente a los eosinófilos. Antes de una provocación con alergeno, el nivel medido de eotaxina en el fluido de lavado bronco-alveolar de pacientes asmáticos fue un 67 por ciento mayor. Por efecto de la provocación, se encontró un incremento de 2, 4 veces de las células epiteliales y endoteliales del tracto respiratorio.

En el pulmón, la eotaxina se produce en muchas células. Después de una respuesta a alergeno, las fuentes más importantes de eotaxina son las células epiteliales, pero se produce una gran cantidad de eotaxina por los fibroblastos del pulmón, las células de los músculos lisos y las células endoteliales del tracto respiratorio, los macrófagos y linfocitos alveolares y los eosinófilos en sí mismos.

Originalmente, los datos mostraron que los receptores CCR3 sólo se encuentran en las células eosinófilas (Bertrand CP, Ponath PD., Expert Opin Investig Drugs. 2000 Ene;9 (1) :43-52.) , pero tomando como base los perfiles de expresión, se ha revelado que otras células inflamatorias -aunque en menor cantidad- también contienen receptores CCR3 (Elsner J, Escher SE, Forssmann U., Allergy. 2004 Dic;59 (12) :1243-58.) . Así, los antagonistas de CCR3 poseen un efecto mucho más amplio, su actividad no está limitada a los eosinófilos y consecuentemente pueden considerarse dianas mucho más valiosas y eficaces en el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias.

Tomando como base las observaciones anteriores, los antagonistas de CCR3 pueden poseer importantes efectos profilácticos y terapéuticos en el tratamiento de patologías en las que los receptores CCR3 juegan un papel en el desarrollo de la enfermedad. Estas enfermedades se caracterizan por el trastorno de las funciones de los leucocitos (activación, quimiotaxis) , existen numerosas enfermedades inflamatorias crónicas entre ellas, tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eccema, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, conjuntivitis alérgica, artritis, esclerosis múltiple, infección por VIH y enfermedades relacionadas con SIDA.

En la bibliografía, se han publicado hasta la fecha numerosos antagonistas del receptor CCR3 (por ejemplo: WO 03/082291, WO 2004/084898, WO 2004/076448, WO 2007/034252, WO 2007/034254) . La presente invención se refiere a un nuevo tipo estructural, los derivados pirrolidinil-alquil-amida. Los representantes de estos compuestos son antagonistas eficaces del receptor CCR3.

Desde el aspecto del uso terapéutico, es esencial que las moléculas no se unan, o se unan sólo en el caso de muy alta concentración, a otros subtipos del receptor CCR.

Nuestro objetivo fue preparar compuestos con una alta actividad antagonista y, al mismo tiempo, selectivos para el receptor CCR3, es decir, que inhiben el receptor CCR3 en una concentración mucho menor comparado con otros receptores CCR. Un objetivo más fue que los nuevos compuestos tengan estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad que aseguren su drugability. Un objeto adicional fue que los compuestos, a través de su buena absorción entérica, puedan aplicarse oralmente.

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Encontramos que los compuestos de la fórmula general (I) o (IA) ,

** (Ver fórmula) **

donde Ar1 representa grupo fenilo o naftilo -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo amino, grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados;

R1, representa átomo de hidrógeno, o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;

R4, R5, R6a, R6b representa átomo de hidrógeno, o R4 significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R5, R6a y R6b representa átomo de hidrógeno, o R5 significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R4, R6a y R6b representa átomo de hidrógeno, o R6a significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R6b significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o átomo de hidrógeno y R5, R4 representan átomo de hidrógeno;

Y, Z independientemente representan grupo alquileno C1-4 lineal -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados;

Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos

o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo amino, o grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados; o

anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde R7 y R8 independientemente significan átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal

o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a) ,

** (Ver fórmula) **

donde, R2, R3 representan grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, A representa grupo -CHR12, átomo de oxigeno, átomo de azufre o grupo -NR9 -donde R12 y R9 significan átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, m tiene el valor de 1, 2 ó 3, n tiene el valor de 1 ó 2, o tiene el valor de 0 ó 1, p tiene el valor de 0 ó 1; 3

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o el benzólogo de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde los significados de R7 y R8 son como se ha definido anteriormente; o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno... [Seguir leyendo]

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1. Compuestos de la fórmula general (I) o (IA) ,

** (Ver fórmula) **

donde Ar1 representa grupo fenilo o naftilo -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo amino, o grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados;

R1, representa átomo de hidrógeno, o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;

R4, R5, R6a, R6b representa átomo de hidrógeno, o R4 significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R5, R6a y R6b representan átomo de hidrógeno, o R5 significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R4, R6a y R6b representan átomo de hidrógeno, o R6a significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R6b significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o átomo de hidrógeno y R5, R4 representan átomo de hidrógeno;

Y, Z independientemente representan grupo alquileno C1-4 lineal -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados;

Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo amino, o grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados; o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde R7 y R8 independientemente significan átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a) ,

** (Ver fórmula) **

donde, R2, R3 representan grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, A representa grupo -CHR12, átomo de oxígeno, átomo de azufre o grupo -NR9 -en el que R12 y R9 significan átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, m tiene el valor de 1, 2 ó 3, n tiene el valor de 1 ó 2, o tiene el valor de 0 ó 1, 24

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p tiene el valor de 0 ó 1;

o el benzólogo de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde los significados de R7 y R8 son como se ha definido anteriormente; o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, -sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde los significados de R7 y R8 son como se ha definido anteriormente;

Q representa grupo -O-, grupo -N--H o -N--CO-R10 -donde R10 significa átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo fenilo, bencilo o -NH-R11 -donde R11 representa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo fenilo o bencilo;

y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y las sales de éstos.

2. Los compuestos de la fórmula general (IA) según la reivindicación 1, donde Ar1 representa grupo fenilo o naftilo -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo amino, o grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados;

R1, representa átomo de hidrógeno, o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;

R4, R5, R6a, R6b representan átomo de hidrógeno, o R4 significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R5, R6a y R6b representan átomo de hidrógeno, o R5 significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R4, R6a y R6b representan átomo de hidrógeno, o R6a significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y R6b significa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o átomo de hidrógeno y R5, R4 representan átomo de hidrógeno;

Y, Z independientemente representan grupo alquileno C1-4 lineal -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados;

Ar2 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo amino, o grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados; o anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde R7 y R8 significan independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de fórmula general (a) ,

** (Ver fórmula) **

donde, R2, R3 representan grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, 25

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A representa grupo -CHR12, átomo de oxígeno, átomo de azufre o grupo -NR9 -en el que R12 y R9 significan átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, m tiene el valor de 1, 2 ó 3, n tiene el valor de 1 ó 2, o tiene el valor de 0 ó 1, p tiene el valor de 0 ó 1, o el benzólogo de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde el significado de R7 y R8 son como se ha definido anteriormente; o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, -sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde los significados de R7 y R8 son como se ha definido anteriormente;

Q representa grupo -N--H;

y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y las sales de éstos.

3. Los compuestos de fórmula general (I) o (IA) según la reivindicación 1, donde Ar1 representa grupo fenilo o naftilo -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, átomo de halógeno; R1 representa átomo de hidrógeno o grupo metilo; R4, R5, R6a, R6b representa átomo de hidrógeno, o R4 significa grupo metilo y R5, R6a y R6b representan átomo de hidrógeno, o R5 significa grupo metilo y R4, R6a y R6b representan átomo de hidrógeno, o R6a significa grupo metilo y R6b significa grupo metilo o átomo de hidrógeno y R5, R4 representan átomo de hidrógeno; Y, Z independientemente representan grupo alquileno C1-4 lineal -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados; Ar2 representa el benzólogo de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo trifluorometilo, grupo nitro, grupo ciano, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7RB -donde R7 y R8 significan independientemente átomo de hidrógeno, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula general (a) ,

** (Ver fórmula) **

donde,

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R2, R3 representan grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, A representa grupo -CHR12, átomo de oxígeno, átomo de azufre o grupo -NR9 -en el que R12 y R9 significan átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, m tiene el valor de 1, 2 ó 3, n tiene el valor de 1 ó 2, o tiene el valor de 0 ó 1, p tiene el valor de 0 ó 1, - o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, -sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, átomo de halógeno, grupo nitro, grupo ciano, grupo trifluorometilo, grupo alquilen C1-2 dioxi, grupo -NR7R8, -CONR7R8 o -SO2NR7R8 -donde los significados de R7 y R8 son como se ha definido anteriormente;

Q representa grupo -O-, grupo -N--H o -N--CO-R10 -donde R10 significa átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo fenilo, bencilo o -NH-R11 -donde R11 representa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo fenilo o bencilo-;

y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y las sales de éstos.

4. Los compuestos de fórmula general (I) o (IA) según las reivindicaciones 1 ó 3, donde Ar1 representa grupo fenilo -sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno idénticos o no idénticos;

R1 representa átomo de hidrógeno;

R4, R5, R6a, R6b representan átomo de hidrógeno;

Y, Z independientemente representan grupo alquileno C1-4 lineal -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados;

Ar2 representa el benzólogo de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre -sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, o el derivado de un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, condensado con anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno - sustituidos opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-4 idénticos o no idénticos, lineales o ramificados, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo -NR7R8, -donde R7 y R8 significan independientemente átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo de la fórmula general (a) ,

** (Ver fórmula) **

donde, R2, R3 representan grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, A representa grupo -CHR12, átomo de oxígeno, átomo de azufre o grupo -NR9 -en el que R12 y R9 significan átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6, m tiene el valor de 1, 2 ó 3, n tiene el valor de 1 ó 2, o tiene el valor de 0 ó 1, p tiene el valor de 0 ó 1; 27

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Q representa grupo -O-, grupo -N--H o -N--CO-R10 -donde R10 significa átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo -NH-R11 -donde R11 representa grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;

y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y las sales de éstos.

5. Los compuestos de fórmula general (I) o (IA) según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde Ar1 representa grupo fenilo sustituido con uno o dos átomos de halógeno idénticos o no idénticos, y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y las sales de éstos.

6. Los compuestos siguientes según cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicaciones 3-5: N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5-metoxi[1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5- (metilamino) [1, 3]tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5-pirrolidin-1-il[1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5-piperidin-1-il[1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5-morfolin-4-il[1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5-metil[1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5- (4-metilpiperazin-1-il) [1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (6-metil-1, 3-benzotiazol-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5- (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) [1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (6-piperidin-1-il) [1, 3]tiazolo[4, 5-b]pirazin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (6-morfolin-4-il) [1, 3]tiazolo[4, 5-b]pirazin-2-il) propionamida, N- (3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]-1-metilpropil) -3- (5-morfolin-4-il [1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) ]propionamida, N- (3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]-1-metilpropil) -3- (5-piperidin-1-il [1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) ]propionamida, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1- (3-{[3- (5-pirrolidin-1-il[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2

il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1- (3-{[3- (5-piperidin-1-il[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1- (3-{[3- (5-morfolin-4-il[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2

il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1- (3-{[3- (5-metil[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2-il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1-[3- ({3- (5- (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) [1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2

il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) -1-oxidopirrolidin-1-il]propil}-3- (5-piperidin-1-il) [1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) -1-oxidopirrolidin-1-il]propil}-3- (5-morfolin-4-il [1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) -1-oxidopirrolidin-1-il]propil}-3- (5-pirrolidin-1-il [1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2-il) propionamida, Hidrocloruro de 1- ( (acetilamino) -2- (3, 4-diclorofenil) -1- (3-{[3- (5-piperidin-1-il[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2

il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y las sales de éstos.

7. Los compuestos siguientes según cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicaciones 3-6: N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5- (metilamino) [1, 3]tiazolo [5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5-pirrolidin-1-il[1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5-piperidin-1-il[1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, E09785768

N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5-morfolin-4-il[1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) pirrolidin-1-il]propil}-3- (5- (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) [1, 3]tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) propionamida, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1- (3-{[3- (5-pirrolidin-1-il[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2

il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1- (3-{[3- (5-piperidin-1-il[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1- (3-{[3- (5-morfolin-4-il[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2

il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1- (3-{[3- (5-metil[1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2-il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, tosilato de 1-amino-2- (3, 4-diclorofenil) -1-[3- ({3- (5- (2, 6-dimetilmorfolin-4-il) [1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2il) propanoil]amino}propil) pirrolidinio, N-{3-[2- (3, 4-diclorofenil) -1-oxidopirrolidin-1-il]propil}-3- (5-morfolin-4-il [1, 3]tiazolo[4, 5-b]piridin-2-il) propionamida, y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y las sales de éstos.

8. Los compuestos de fórmula general (IA) según cualquiera de las reivindicaciones 3-7, donde, Q representa grupo -N--H y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y las sales de éstos.

9. Proceso para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) o (IA) y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y la sal de éstos,

** (Ver fórmula) **

- donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y Q son como se ha definido en la reivindicación 1 -, caracterizado porque

a.) para preparar los compuestos de fórmula general (I) -donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y Q son como se ha definido en la reivindicación 1 - un compuesto de la fórmula general (IV) ,

- donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y son como se ha definido en la reivindicación 1 -se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula general (V) ,

** (Ver fórmula) **

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- donde los significados de Ar2 y Z son como se ha definido en la reivindicación 1, y W representa átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo -O (alquilo C1-4) o grupo -OCO-Z-Ar2, donde los significados de Z y Ar2 son como se ha definido en la reivindicación 1 - ; o

b.) para preparar los compuestos de fórmula general (I) -donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y Q son como se ha definido en la reivindicación 1- un compuesto amino de la fórmula general (VI)

- donde los significados de Ar1, R5, R4, R6a y R6b son como se ha definido en la reivindicación 1- se hace reaccionar con un compuesto halógeno de la fórmula general (VII)

- donde los significados de Y, R1, Ar2 y Z son como se ha definido en la reivindicación 1- y Hal representa átomo de halógeno, o imagen9imagen10

c.) para preparar los compuestos de fórmula general (IA) -donde Q representa grupo -O-y los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 son como se ha definido en la reivindicación 1- un compuesto de la fórmula general (I) preparado por el método a.) o b.) -donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 son como se ha definido en la reivindicación 1- se oxida, o d.) para preparar los compuestos de fórmula general (IA) y sus sales -donde Q representa grupo -N--H y los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 son como se ha definido en la reivindicación 1- un compuesto de la fórmula general (I) preparado por el método a.) o b.) -donde los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 son como se ha definido en la reivindicación 1- se hace reaccionar con O-tosilhidroxilamina, o e.) para preparar los compuestos de fórmula general (IA) y sus sales -donde Q representa grupo -N--CO-R10 -donde R10

representa átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo fenilo o bencilo -y los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 son como se ha definido en la reivindicación 1 - un compuesto de la fórmula general (IA) preparado por el método d.) -donde Q representa grupo -N--H y los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 son como se ha definido en la reivindicación 1 - se acila con un grupo de la fórmula general Hlg-CO-R10 -donde el significado de R10 es como se ha definido en la reivindicación 1. e Hlg representa átomo de halógeno, o f.) para preparar los compuestos de fórmula general (IA) -donde Q representa grupo -N--CO-R10 -donde R10 representa -NH-R11 y los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z, Ar2 y R11 son como se ha definido en la reivindicación 1. un compuesto de la fórmula general (IA) preparado por el método d.) -donde Q representa grupo -N--H y los significados de Ar1, R1, R4, R5, R6a, R6b, Y, Z y Ar2 son como se ha definido en la reivindicación 1-se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general R11NCO -donde el significado de R11 es como se ha definido en la reivindicación 1, y -si se desea- los sustituyentes del compuesto resultante de la fórmula general (I) o (IA) se transforman entre sí por un método conocido per se, y/o el compuesto resultante de la fórmula general (I) o (IA) se transforma en su sal, o se libera de su sal y/o se separa en sus isómeros ópticos, o el isómero óptico se transforma en el compuesto racémico y, si se desea, se separan los tautómeros o desmotropos.

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10. Composición farmacéutica, caracterizada porque, comprende uno o más de los compuestos de la fórmula general (I) o (IA) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o su sal o tautómero, desmotropo o isómero óptico o la sal de éste, y uno o más excipientes usados comúnmente en la industria farmacéutica.

11. Medicamento, caracterizado porque, comprende uno o más de los compuestos de la fórmula general (I) o (IA) 5 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o su sal o tautómero, desmotropo o isómero óptico o la sal de éste.

12. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) o (IA) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y la sal de éstos, para la preparación de un medicamento pretendido para el tratamiento de patologías en las que los receptores CCR3 juegan un papel en el desarrollo de la enfermedad seleccionadas de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eccema, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, conjuntivitis alérgica, esclerosis múltiple o infección por VIH y enfermedades relacionadas con SIDA.

13. Compuestos de la fórmula general (I) o (IA) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y sus sales y tautómeros, desmotropos o isómeros ópticos y la sal de éstos para uso en el tratamiento de patologías en las que los receptores CCR3 juegan un papel en el desarrollo de la enfermedad seleccionadas de asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, eccema, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, conjuntivitis alérgica, esclerosis múltiple o infección por VIH y enfermedades relacionadas con SIDA.