Derivados de pirazinona y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en donde :

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H,

(C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, halo, CF3, y CN;

R1a es hidrógeno;

R3 es hidrógeno;

R4 se selecciona de H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, Cl, Br, CN, fenilo y CONH2, en donde metilo es opcionalmente sustituido con un grupo NR12R13;

R5 se selecciona de NR16R17 y heterocicloalquilo;

R6 se selecciona de H, (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi y (C3-C6)cicloalquilo;

R7 se selecciona de H, (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi y (C3-C6)cicloalquilo;

R16 se selecciona de H, arilo, (C3-C7)cicloalquilo y

en donde dicho (C3-C7)cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con un grupo arilo;

R17 se selecciona de H, (C1-C6)alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y (C3-C7)cicloalquilo, en donde dicho (C1- C6)alquilo puede ser opcionalmente sustituida con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de (C1- C6)alcoxi, (C3-C10)cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y NR20R21;

R22 se selecciona de H, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, OH, NR29R30, heterocicloalquilo y arilo, en donde dicho (C1- C6)alquilo puede ser opcionalmente sustituida con 1, 2, o 3 grupos R28; y en donde dicho arilo puede ser opcionalmente sustituida con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, halo, CF3 y OH;

R23 se selecciona de H y (C1-C6)alquilo;

o R22 y R23 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un (C3-C7)cicloalquilo o heterocicloalquilo ring; X es un enlace o un grupo (CR24R25)n;

R24 y R25 se seleccionan independientemente de H, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alcoxi, OH, heterocicloalquilo y NR39R40;

o R24 y R25 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo heterocicloalquilo;

Z es un anillo arilo o heteroarilo, en donde dicho anillo arilo o heteroarilo está sustituido con R26 y R27.

Derivados de pirazinona y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares

La presente Invención se relaciona con derivados de pirazinona, a procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que la contienen y su uso en terapia.

La función esencial de los pulmones requiere de una estructura frágil con una enorme exposición al medio ambiente, incluidos los contaminantes, microbios, alérgenos y carcinógenos. Los factores del anfitrión, que resultan de las interacciones de las opciones de estilo de vida y la composición genética, influencian la respuesta a esta exposición. El daño o la infección a los pulmones pueden dar lugar a una amplia gama de enfermedades del sistema respiratorio (o enfermedades respiratorias). Un número de estas enfermedades son de gran importancia para la salud pública. Las enfermedades respiratorias incluyen lesión pulmonar aguda, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS), enfermedad pulmonar ocupacional, cáncer de pulmón, la tuberculosis, la fibrosis, la neumoconiosis, neumonía, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y el asma.

El asma está entre las más comunes de las enfermedades respiratorias. El asma se define generalmente como un trastorno inflamatorio de las vías respiratorias con síntomas clínicos que surgen de la obstrucción intermitente del flujo de aire. Es caracterizada clínicamente por paroxismos de sibilancias, disnea y tos. Es un trastorno discapacitante crónica que parece ir en aumento en la prevalencia y la gravedad. Se estima que el 15% de los niños y el 5% de los adultos en la población de los países desarrollados sufren de asma. Por lo tanto, la terapia debe estar dirigida a controlar los síntomas para que la vida normal sea posible y, al mismo tiempo proveer bases para el tratamiento de la inflamación subyacente.

La COPD es un término que se refiere a un gran grupo de enfermedades pulmonares que pueden interferir con la respiración normal. Las guías reguladoras clínicas actuales definen la COPD como un estado de enfermedad caracterizado por limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. La limitación del flujo de aire es usualmente progresiva y asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas y gases nocivos. La fuente contributiva más importante de este tipo de partículas y gases, por lo menos en el mundo occidental, es el humo del tabaco. Los pacientes con COPD tienen una variedad de síntomas, incluyendo tos, falta de aliento, y la producción excesiva de esputo; tales síntomas surgen de la disfunción de un número de compartimentos celulares, incluyendo neutrófilos, macrófagos y células epiteliales. Las dos condiciones más importantes cubiertas por la COPD son la bronquitis crónica y el enfisema.

La bronquitis crónica es una inflamación de larga duración de los bronquios la cual causa un incremento de la producción de mucosas y otros cambios. Los síntomas de los pacientes son la tos y la expectoración de esputo. La bronquitis crónica puede conducir a infecciones respiratorias más frecuentes y graves, el estrechamiento y la obstrucción de los bronquios, dificulta la respiración y discapacita.

El enfisema es una enfermedad pulmonar crónica la cual afecta a los alvéolos y/o los extremos de los bronquios más pequeño. El pulmón pierde su elasticidad y por lo tanto estas áreas de los pulmones se agrandan. Estas áreas ampliadas atrapar el aire rancio y no hacen un intercambio efectivo con aire fresco. Esto da como resultado dificultad al respirar y puede dar lugar a la insuficiencia de oxígeno que está siendo entregado a la sangre. El síntoma predominante en los pacientes con enfisema es la falta de aire.

Los agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de enfermedades respiratorias incluyen corticosteroides. Los corticosteroides (también conocidos como glucocorticosteroides o glucocorticoides) son potentes agentes antiinflamatorios. Aunque su mecanismo exacto de acción no está claro, el resultado final del tratamiento con corticosteroides es una disminución en el número, la actividad y el movimiento de células inflamatorias en la submucosa bronquial, que conduce a la capacidad disminuida de respuesta de las vías respiratorias. Los corticosteroides también pueden causar desprendimiento reducido del revestimiento del epitelio bronquial, la permeabilidad vascular, y la secreción de moco. Mientras que el tratamiento con corticosteroides puede producir beneficios importantes, la eficacia de estos agentes es a menudo lejos de ser satisfactoria, en particular en la COPD. Por otra parte, mientras que el uso de esteroides puede conducir a efectos terapéuticos, es deseable ser capaz de usar esteroides en dosis bajas para minimizar la ocurrencia y gravedad de los efectos secundarios indeseables que pueden estar asociados con la administración regular. Estudios recientes también han puesto de relieve el problema de la adquisición de resistencia a los esteroides entre los pacientes que sufren de enfermedades respiratorias. Por ejemplo, se ha encontrado que los fumadores de cigarrillo con asma son insensibles a la terapia con corticosteroides inhalados a corto plazo, pero la disparidad de la respuesta entre los fumadores y los no fumadores parece reducirse con alta dosis de corticosteroides inhalados (Tomlinson et al., Thorax 25;6:282-287).

Una clase adicional de agente terapéutico utilizado en el tratamiento de las enfermedades respiratorias son broncodilatadores. Los broncodllatadores se pueden utilizar para aliviar los síntomas de enfermedades respiratorias mediante la relajación de los músculos lisos bronquiales, reduciendo la obstrucción de las vías respiratorias, reduciendo la hiperinsuflaclón pulmonar y la disminución de la falta de aliento. Los tipos de broncodilatadores en uso clínico incluyen agonistas de los adrenoceptor receptores adrenérgicos p2, antagonistas de los receptores

muscarínicos y metilxantinas. Los broncodilatadores se prescriben principalmente para el alivio sintomático y no están considerados para alterar el historial natural de las enfermedades respiratorias.

La serina/treonina quinasa, p38, es un miembro de la familia de la proteína quinasa activada por mitógeno y estrés (SAPK/MAPK) y participa en cascadas de señalización intracelulares que participan en un número de respuestas asociadas con procesos inflamatorios. Se sabe que existen cuatro ¡soformas de p38 quinasa, identificadas como

p38a, p38(3, p38y y p385.

La ruta de p38 es activada mediante el estrés (incluyendo el humo del tabaco, las infecciones o productos oxidativos) y las citoquinas proinflamatorias (por ejemplo IL-1 o TNF-a) y está involucrada en la inducción de citoquinas tales como TNF-a, IL-1, IL-6 y la metaloproteasa de matriz por lipopolisacárido bacteriano (LPS). La activación de p38 por fosforilación dual de thr18 y Tyr182 situados en el bucle de activación es logrado por dos especificidades duales MAP quinasa quinasas corriente arriba (MKK); MKK3 y MKK6. A su vez la p38 fosforila numerosos objetivos, que incluye otras quinasas y factores de transcripción. Además a los efectos sobre la transcripción, p38 está involucrado en el control de la estabilidad del ARNm de varias citosinas que incluyen TNF-a, IL-3, IL-6 y IL-8. Así, a través de esta cascada, se piensa que la quinasa p38 juega un papel importante en el control de la transcripción y la traslación responsable de la inducción de genes proinflamatorios y la posterior liberación de citoquinas proinflamatorias tales como TNF-a a partir de células. Este mecanismo ha sido validado por la investigación de los efectos de inhibición de la enzima p38 quinasa en la inflamación crónica y en la artritis Kumar et al, Nature Reviews Drug Discovery (23) 2: 717-725). En particular, los inhibidores de la quinasa p38 han sido descritos como agentes potenciales para el tratamiento de la artritis reumatoide.

Además de los vínculos entre la activación de p38 y la inflamación crónica y la artritis, también hay datos que implican un papel para p38 en la patogénesis de las enfermedades de las vías respiratorias, en particular, la COPÓ y el asma. Estímulos de estrés (incluyendo el humo del tabaco, las infecciones o los productos oxidativos) pueden causar inflamación en el ambiente pulmonar. Los inhibidores de p38 han mostrado inhibir los TNF-a, IL-1-p, IL-6, IL- 4, IL-5 y IL-13 de las vías aéreas inducidos por LPS y ovalbúmina (Haddad et al Br J Pharmacol, 21, 132 (8), 1715; Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 2, 279, L895; Duan et al., 25 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571; Escott et al Br J Pharmacol., 2, 131, 173; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281). Adicionalmente, inhiben significativamente la neutrofilia y la liberación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

R'

.5

en donde :

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcox¡, halo, CF3, y CN;

R1a es hidrógeno;

R3 es hidrógeno;

R4 se selecciona de H, metilo etilo, metoxi, etoxi, Cl, Br, CN, fenilo y CONH2, en donde metilo es opcionalmente sustituido con un grupo NR12R ,

R5 se selecciona de NR1SR17 y heterocicloalquilo;

R6 se selecciona de H, (Ci-C4)alquilo, (Ci-C4)alcox¡ y (C3-C6)cicloalquilo;

R7 se selecciona de H, (Ci-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi y (C3-C6)cicloalquilo;

R16 se selecciona de H, arilo, (C3-C7)cicloalquilo y

en donde dicho (C3-C7)cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con un grupo arilo;

R17 se selecciona de H, (Ci-C6)alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y (C3-C7)cicloalquilo, en donde dicho (C1- C6)alquilo puede ser opcionalmente sustituida con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de (C1- C6)alcoxi, (C3-Cio)cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y NR2R21;

R22 se selecciona de H, (Ci-C6)alqu¡lo, (Ci-Ce)alcoxi, OH, NR29R3, heterocicloalquilo y arilo, en donde dicho (C1- 2 C6)alquilo puede ser opcionalmente sustituida con 1, 2, o 3 grupos R28; y en donde dicho arilo puede ser opcionalmente sustituida con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de (Ci-Ce)alquilo, (Ci-Ce)alcoxi, halo, CF3 y OH;

R23 se selecciona de H y (Ci-C6)alquilo;

o R22 y R23 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un (C3-C7)cicloalquilo o heterocicloalquilo ring; 25 X es un enlace o un grupo (CR24R25)n;

R24 y R25 se seleccionan independientemente de H, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcox¡, OH, heterocicloalquilo y NR39R4; o R24 y R25 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo heterocicloalquilo;

Z es un anillo arilo o heteroarilo, en donde dicho anillo arilo o heteroarilo está sustituido con R26 y R27;

R26 se selecciona de H, (Ci-Ce)alquilo, (Ci-Ce)alcox¡, OH, arilo, O-arilo, halo, heteroclcloalqullo, O-heterocIcloalquilo, heteroarllo, O-heteroarilo, cicloalquilo, O-cicloalquilo, S()pR34, NR34R35y CONR34R35, en donde dicho (Ci-Ce)alquilo o dicho (Ci-C6)alcox¡ puede ser opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, OH, heterocicloalquilo o NR34R35;

R27 se selecciona de H, halo y (Ci-Ce)alquilo, en donde dicho (Ci-Ce)alquilo puede ser opcionalmente sustituido con

1, 2 o 3 grupos halo;

R26y R27 juntos pueden formar un grupo metilenodioxi, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo;

cada ocurrencia de R28 se selecciona independientemente de NR29R3, halo, CH2CF3, CF3, heterocicloalquilo, (C1- 1 C6)alcoxi, OR36, COOR42, CONR31R32 y S2NR37R38;

R29 y R3 se seleccionan independientemente de H, (Ci-Ce)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, S2R41 y C()R41, en donde dicho (Ci-C6)alquilo puede ser opcionalmente sustituido con, OH, NR56R57 o heterocicloalquilo;

R31 y R32 se seleccionan independientemente de H, (Ci-C6)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo; o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un 15 heteroátomo adicional seleccionado de NR33, S y O;

R34 y R35 se seleccionan independientemente de H, (CrC6)alqu¡lo, (C3-C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo enlazado a C y C()(Ci-Ce)alquilo, en donde dicho (Ci-Ce)alquilo puede ser opcionalmente sustituido por OH, halo, (Cr Cejalcoxi, NR58R , C()H y heterocicloalquilo; o R34 y R35 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros;

R36 se selecciona de H, (Ci-Ce)alquilo y heterocicloalquilo, en donde dicho (Ci-Ce)alquilo puede ser opcionalmente

sustituido con heterocicloalquilo;

R12, R13, R2, R21, R33, R37, R38, R39, R4, R41 y R42 se seleccionan independientemente de H y (Ci-C6)alquilo; n es 1 o 2;

cada ocurrencia de p se selecciona independientemente de , 1 o 2;

cicloalquilo es un anillo carbocíclico no aromático, opcionalmente fusionado a un grupo arilo, en donde dicho anillo de cicloalquilo contiene opcionalmente, cuando sea posible, hasta 2 enlaces dobles; y en donde, a menos que se Indique lo contrario, dicho cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de (Ci-Ce)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, OH, CN, CF3, halo y NR43R44;

heterocicloalquilo es un anillo mono- o bicíclico no aromático de 3 a 9 miembros enlazado a C o enlazado a N, 3 opcionalmente fusionado a un grupo arilo o heteroarilo, en donde dicho anillo heterocicloalquilo contiene:

1 o 2 átomos de NR45, o un átomo de N, o

un átomo de N y un NR45, o

un átomo de N, un NR45 y un S()p o un átomo de O, o 35 un átomo de N y un S()p o un átomo de O, o un átomo de S, o un átomo de O;

que contiene opcionalmente, cuando sea posible, 1 o 2 enlaces dobles; y opcionalmente sustituido en el carbono con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, OH, CN, CF3, halo, =, 4 NR46R47, -C()NR46R47, sustituyente bivalente -OCH2CH2- (en donde los átomos de oxígeno terminales están

unidos al mismo átomo de carbono del anillo), sustituyente bivalente -CH2NHCH2- (en donde los átomos de carbono terminales están unidos al mismo átomo de carbono del anillo), un grupo tetrahidro-1,1-dioxido-3-tienilo, y arilo, en donde dicho (Ci-C6)alquilo puede ser opcionalmente sustituido por arilo, (Ci-Ce)alcoxi u OH; y en donde cada grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con (Ci-C6)alcox¡ (el cual a su vez puede ser opcionalmente sustituido por 45 NR34R35), (Ci-Ce)alquilo, OH, CF3 y halo;

arilo es un anillo aromático que contiene de 6 a 1 átomos de carbono; en donde, a menos que se indique lo contrario, dicho arilo puede ser opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i-C6)alquilo, (Ci-Ce)alcoxi, OH, halo, CN, CF3y NR48R49;

heteroarilo es un anillo aromático de 5 6, 9 o 1 miembros, que contiene de 1 o 2 átomos de N y, opcionalmente, un átomo de NR5, o un átomo de de NR59 y uno de S o un átomo de O. o un átomo de S, o un átomo de O; en donde, a menos que se indique lo contrario, dicho heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de (Ci-C6)alquilo, (Ci-Ce)alcoxi, OH, halo, CN, CF3y NR R ;

R45 se selecciona de H, (CrC6)alqu¡lo, C()(Ci-C6)alquilo, C()(CrC6)alquilo y arilo, en donde dicho (CrC6^alquilo es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de (Ci-C3)alcox¡, OH, halo, heterocicloalquilo y NR29R3;

y en donde dicho C()(Ci-Ce)alquilo es opcionalmente sustituido con un grupo arilo;

R5 se selecciona de H, (Ci-Ce)alquilo y C()(Ci-Ce)alquilo, en donde dicho (Ci-Ce)alquilo puede ser opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de (CrC3)alcox¡, OH, halo, (C3-C6)c¡cloalqu¡lo y NR53R,

R43, R44, R46, R47, R48, R49, R51, R52, R53, R54, R56, R57 y R59 se seleccionan cada uno independientemente de H y (Ci-C6)alquilo;

R58 se selecciona de H y (Ci-Ce)alquilo en donde dicho (Ci-C6)alquilo puede ser opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de (CrC3)alcoxi y OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1a es H, R1 se selecciona de H y F y R2 se selecciona de (Ci-C4)alquilo y F.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R4 son H.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde R16 es

R22 r23

y Z es un anillo arilo sustituido con R26 y R27.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R16 es

r28

Z es un anillo arilo sustituido con R26 y R27 y R28 es heterocicloalquilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

en donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, (Ci-C4)alquilo y F;

R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente de H y (Ci-C6)alquilo; o R22y R23 junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos, forman un (C3-C4)cicloalquilo;

R es (Ci-Ce)alcoxi el cual puede ser opcionalmente sustituido con NR R ; y

R34 y R35 se seleccionan independientemente de H y (Ci-C6)alquilo en donde dicho (Ci-C6)alquilo puede ser opcionalmente sustituido por OH.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionado de:

A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-metil-1-[2-[2-b(metilamino)etoxi]fenil]etil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida;

A/-Ciclopropil-4-metil-3-[3-[[1-[2-[2-(metilamino)etoxi]fenil]ciclopropil]amino] -2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida;

N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)am¡no]etox¡]fen¡l]-1-met¡letil]amino]-2-oxo-1(2H)-p¡raz¡n¡l]-4-metil-

benzamida;

N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-hidroxipropil]amino]etoxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-

metil-benzamida;

N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]etoxi]fenil]-1-metiletil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-

metil-benzamida;

A/-C¡clopropil-3-fluoro-4-met¡l-5-[3-[[1-[2-[2-(metilam¡no)etoxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-

benzamida;

A/-Ciclopropil-3-fl uoro-5-[3-[[1 -[2-[2-[(2-hidroxietil)ami no]etoxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-4-metil- benzamida;

3-[3-({1-[2-(2-Aminoetox¡)fen¡l]-1-met¡let¡l}am¡no)-2-oxopiraz¡n-1(2H)-il]-N-Cicloprop¡l-5-fluoro-4-metilbenzamida;

3-[3-({1-[2-(2-Aminoetox¡)fen¡l]c¡cloprop¡l}am¡no)-2-oxop¡raz¡n-1(2H)-il]-N-C¡clopropil-5-fluoro-4-met¡lbenzam¡da;

y

A/-Ciclopropil-3-fl uoro-5-[3-{[1 -(2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etoxi}fenil)ciclopropil]amino}-2-oxopirazin-1 (2H)-il]-4- metilbenzamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es A/-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2- (metilamino)etoxi]fenil]cicloprop¡l]amino]-2-oxo-1(2/-/)-p¡razinil]-benzam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2- hidroxietil)amino]etoxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1 (2/-/)-p¡razin¡l]-4-met¡l-benzam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es acetato, adapto, lagunato, ascorbato, aspar tato, bencenosulfonilo (visirato), benzoato, butirato, conforto, canforsulfonato, camsilato, citrato, p-clorobencenosulfonato, ciclopentato, 2,5-diclorobesilato, digluconato, edisilato, esilato, fumarato, formiato, gluconato, glucoheptanoato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, heptanoato, hexanoato, hipurato, sulfonato de 2-hidroxietano, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, napsilato, nicotinato, orotato, oxalato, pantotenato, pamoato, pamoico, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, pivalato, sacarina, salicilato, estearato, succinato, tartrato, transcinamato, trifluoroacetato, xinafoato, xilato (ácido p-xileno-2-sulfónico), undecanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácido fosfórico o ácido sulfónico.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es A/-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2- (metilamino)etoxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-benzamida como una base libre.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2- hidroxietil)amino]etoxi]fenil]ciclopropil]amino]-2-oxo-1(2H)-pirazinil]-4-metil-benzamida como una base libre.

13. Una forma cristalina de A/-Ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-[3-[[1-[2-[2-(metilamino) etoxi]fenil]ciclopropil]amino]-2- oxo-1 (2/-/)-pirazinil]-benzamida que tiene un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como se muestra en la figura 3.

14. Una forma cristalina de A/-Ciclopropil-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hidroxietil)amino]etox¡] fenil]ciclopropil]amino]-2- oxo-1 (2/-/)-piraz¡n¡l]-4-met¡l-benzamida que tiene un patrón de difracción de rayos X sustancialmente como se muestra en la figura 4.

15. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia

16. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

17. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad obstructiva crónica (COPD).

18. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del asma.

19. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento del asma.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 21 22

21. Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo el cual es un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un ingrediente activo adicional seleccionado de:-

un inhibidor de fosfodiesterasa

un agonista del adrenoceptor (32;

un modulador de la función del receptor de quimioquinas

un inhibidor de la proteasa

un agonista del receptor de glucocorticoides esteroidal;

un agente anticolinérgico, y un

un agonista del receptor de glucocorticoides no esteroidal.

22. Un compuesto de fórmula (VA) o una sal del mismo

w

R

(VA)

en donde:

W1 es OH o (Ci-C4)alcoxi;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, (Ci-C4)alquilo y F;

R4 es H o Br;

R22 y R23 representan cada uno independientemente metilo, o R22 y R23 junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos, forman un anillo ciclopropilo; y

R26 se selecciona de OH, OCH2Ph o OCH2CH2CI.

23. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, o una sal 1 farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende:

(a) una funcionalización de un compuesto de fórmula (II)

(II)

en donde R1, R2, R3, R5, R6 y R7 son como se define en la reivindicación 1 y L1 es un grupo saliente; o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define en la reivindicación 1 y W1 representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (IV),

en donde R6 y R7 son como se define en la reivindicación 1; y, opcionalmente, llevar a cabo uno o más de los siguientes:

(i) convertir el compuesto a otro compuesto de fórmula (I); o 5 (ii) formar unas sales farmacéuticamente aceptables del compuesto.