Derivados de naftaleno carboxamida como inhibidores de proteína cinasa e histona desacetilasa, procedimientos de preparación y usos de los mismos.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

incluyendo su forma libre,

forma de sal, estereoisómero, enantiómero, diastereómero o hidrato, en la que

Z es CH o N;

R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi o trifluorometilo;

R4 es**Fórmula**

X es un anillo de benceno o un anillo de piridina;

R5 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y trifluorometilo.

Derivados de naftaleno carboxamida como inhibidores de proteína cinasa e histona desacetilasa, procedimientos de preparación y usos de los mismos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de naftaleno carboxamida (naftamida) que tienen actividades inhibidoras de proteína cinasa e histona desacetilasa, el procedimiento de preparación de los mismos y el uso clínico de los mismos en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividades anómalas de proteína cinasa y actividades anómalas de histona desacetilasa.

Antecedentes de la invención

Las proteína cinasas son una familia de enzimas que cataliza la fosforilación de proteínas, en particular, el grupo hidroxilo de residuos específicos de tirosina, serina ytreonina en proteínas. Las proteína cinasas desempeñan una función crítica en la regulación de una amplia gama de procesos celulares, incluyendo el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular, la supervivencia celular, la reacción entorno-hospedador, la respuesta ¡nmunitaria y la angiogénesis. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por la regulación de proteína cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, alergias, asma y enfermedades hormonales (Tan, S-L., 26, J. Immunol., 176: 2872-2879; Healy, A. y col., 26, J. Immunol., 177: 1886-1893; Salek-Ardakani, S. y col., 25, J. Immunol., 175: 7635-7641; Kim, J. y col., 24, J. Clin. Invest., 114: 823-827). Por tanto, se ha realizado un considerable esfuerzo para identificar inhibidores de proteína cinasa que sean eficaces como agentes terapéuticos contra estas enfermedades.

Las proteína cinasas pueden dividirse de forma habitual en dos clases, las proteína tirosina cinasas (PTK) y las serina treonina cinasas (STK).

Las proteína tirosina cinasas (PTK) se pueden dividir en dos clases: las tirosina cinasas no transmembranales y las tirosina cinasas receptoras de factores de crecimiento transmembranales (RTK). En la actualidad, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR).

La familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) comprende cuatro tirosina cinasas receptoras de factores de crecimiento transmembranales: HER1, HER2, HER3 y HER4. La unión de un conjunto de ligandos específico al receptor promueve la dimerización de EGFR y da como resultado la autofosforilación de receptores en residuos de tirosina (Arteaga, C-L.,21, Curr. Opin. Oncol., 6: 491-498). Tras la autofosforilación del receptor, se activan varias vías de transducción de señales EGFR cadena abajo. Las vías de transducción de señales EGFR se han implicado en procesos neoplásicos, incluyendo la progresión del ciclo celular, la inhibición de la apoptosis, la motilidad de células tumorales, la invasión y metástasis. La activación de EGFR también estimula el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que es el inductor primario de la angiogénesis (Petit, A-M. y col., 1997, Am. J. Pathol., 151: 1523-153). En modelos experimentales, la desregulación de las vías de transducción de señales mediadas por EGFR se asocia con oncogénesis (Wikstrand, C-J. y col., 1998, J Nati Cáncer Inst., 9: 799- 8). Se observan mutaciones que conducen a la activación continua de la amplificación y sobrexpresión de proteínas EGFR en muchos tumores humanos, incluyendo tumores de mama, de pulmón, de ovarios y de riñón. Estas mutaciones son un determinante de la agresividad del tumor (Wikstrand, C-J. y col., 1998, J Nati Cáncer Inst., 9: 799-8). La sobrexpresión de EGFR se observa con frecuencia en cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). La actividad de EGFR se puede inhibir bloqueando el dominio de unión de ligando extracelular con el uso de anticuerpos anti-EGFR o mediante el uso de pequeñas moléculas que inhiban la tirosina cinasa EGFR, dando así como resultado la inhibición de componentes cadena abajo de la vía de EGFR (Mendelsohn, J., 1997, Clin. Can. Res., 3: 277-277).

El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es secretado casi por todos los tumores sólidos y el estroma asociado a tumores como respuesta a hipoxia. Tiene alta especificidad por el endotelio vascular y regula tanto la proliferación como la permeabilidad vascular. La excesiva expresión de niveles de VEGF se relaciona con mayor densidad microvascular, recurrencia de cáncer y menor supervivencia (Parikh, A-A., 24; Hematol. Oncol. Clin. N. Am., 18:951-971). Existen 6 ligandos diferentes para el receptor de VEGF, VEGF-A a E y el factor de crecimiento de la placenta. Los ligandos se unen a receptores específicos en células endoteliales, en su gran mayoría VEGFR-2. La unión de VEGF-A a VEGFR-1 induce la migración de células endoteliales. La unión a VEGFR-2 induce proliferación de células endoteliales, permeabilidad y supervivencia. Se cree que VEGFR-3 media la linfangiogenesis. La unión de VEGF a receptores VEGFR-2 da como resultado la activación y autofosforilación de dominios de tirosina cinasa intracelulares que además desencadenan otras cascadas se señalización intracelular (Parikh, A-A., 24, Hematol. Oncol. Clin. N. Am., 18:951-971).

Las serina-treonina cinasas (STK) son fundamentalmente intracelulares aunque hay unas pocas cinasas receptoras del tipo STK. Las STK son las formas más comunes de las cinasas citosólicas que desempeñan su función en la

parte del citoplasma distinta de los orgánulos citoplásmicos y el citoesqueleto.

La glucógeno sintasa clnasa-3 (GSK-3) es una serina-treonina proteína clnasa compuesta por ¡soformas a y (3 que son codificadas cada una por distintos genes. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y modula la actividad de una serie de proteínas reguladoras. GSK-3 se ha implicado en diversas enfermedades incluyendo la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia de cardiomiocitos (Haq, y col., 2, J. Cell Biol., 151: 117).

Aurora-2 es una serina-treonina proteína cinasa que se ha implicado en el cáncer humano, tal como el cáncer de colon, cáncer de mama y otros tumores sólidos. Se cree que esta cinasa está implicada en la fosforilación de proteínas que regulan el ciclo celular. De forma específica, Aurora-2 puede desempeñar una función en la segregación precisa de cromosomas durante la mitosis. La alteración de la regulación del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y otras anomalías. En tejido de cáncer de colon humano, se ha encontrado que la proteína Aurora-2 está sobreexpresada (Schumacher, y col., 1998, J. Cell Biol., 143: 1635-1646; Kimura y col., 1997, J. Biol. Chem., 272: 13766-13771).

Las clnasas dependientes de ciclina (CDK) son unas serina-treonina proteína clnasas que regulan la división celular en mamíferos. Hasta la fecha, se han identificado nueve subunldades de clnasa (CDK 1-9). Cada cinasa se asocia con una pareja reguladora específica y juntos constituyen el resto catalítico activo. La proliferación no controlada es una marca característica de células cancerosas, y la alteración de la regulación de la función de CDK se produce con mucha frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. CDK2 y CDK4 son de particular interés puesto que la regulación de sus actividades frecuentemente está alterada en una amplia diversidad de cánceres humanos.

La clnasa Raf, un efector corriente abajo de la oncoproteína ras, es un mediador clave de las vías de señalización- transducción desde la superficie celular al núcleo celular. La Inhibición de la clnasa raf se ha relacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumores humanos (Monia y col., 1996, Nat. Med., 2: 668-675).

Otras serina-treonina proteína cinasas incluyen las proteína clnasas A, B y C. Estas clnasas, conocidas como PKA, PKB y PKC, desempeñan funciones clave en las vías de transducclón de señal.

Se han realizado muchos intentos por identificar pequeñas moléculas que actúen como inhibidores de proteína cinasa útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividades anómalas de proteína cinasa. Por ejemplo, se han descrito todos como inhibidores de proteína cinasa compuestos cíclicos (patente de Estados Unidos número 7,151,96), compuestos bicíclicos (patente de Estados Unidos número 7,189,721), compuestos tricíclicos (patente de Estados Unidos número 7,132,533), derivados del... [Seguir leyendo]

incluyendo su forma libre, forma de sal, estereoisómero, enantiómero, diastereómero o hidrato,

en la que

Z es CH o N;

R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi o trifluorometilo;

R4 es

X es un anillo de benceno o un anillo de piridina;

R5 es uno o más sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y trifluorometilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es CH;

R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi o trifluorometilo;

R4 es

X es un anillo de benceno o un anillo de piridina;

R5 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y trifluorometilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

Z es CH;

R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno o alcoxi; R4 es

X es un anillo de benceno o un anillo de piridina;

R5 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y trifluorometilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es CH;

R1 y R2 son cada uno hidrógeno o metoxi;

R3 es H;

R4 es

X es un anillo de benceno o un anillo de piridina;

R5 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y trifluorometilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es CH;

R1 y R2 son cada uno hidrógeno o metoxi;

R3 es H;

R4 es

X es un anillo de benceno o un anillo de piridina;

R5 es H o F.

6. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I

O^JSIHR4

R3

(I)

en la que

ZesCHoN;

R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi o trlfluorometilo; 5 R4 es

X es un anillo de benceno o un anillo de piridina;

R5 es uno o más sustltuyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y trifluorometllo;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

COOH

con un compuesto de fórmula (III)

h2n-r4

(III)

en presencia de un disolvente orgánico y un agente de condensación de péptidos, para formar un compuesto de fórmula (I).

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho agente de condensación de péptidos se selecciona del

grupo que consiste en 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDC), N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y N,N- carbonildiimidazol (CDI).

8. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en benceno, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo y N,N-dimetilformamida.

9. Una preparación farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividades

anómalas de proteína cinasa o actividades anómalas de histona desacetilasa que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

1. La preparación farmacéutica según la reivindicación 9, en forma de un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, solución, suspensión, inyección o pomada.

11. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades

autoinmunitarias, cáncer, enfermedades del sistema nervioso central y enfermedades neurodegenerativas, alergias, asma, enfermedades cardiovasculares y enfermedades metabólicas, o enfermedades hormonales.

12. La preparación farmacéutica de la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, cáncer, enfermedades del sistema nervioso central y enfermedades

neurodegenerativas, alergias, asma, enfermedades cardiovasculares y enfermedades metabólicas, o enfermedades hormonales

13. La preparación farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende una cantidad en el intervalo de ,1 a 2 mg de dicho compuesto de fórmula (I).