Derivados de morfina-6-glucurónido, proceso para su preparación y su uso en terapia.

Compuesto de fórmula general (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-C4),

halógeno, hidroxilo, oxo, haloalquilo(C1-C4), haloalquiloxi(C1-C4), alquiloxi(C1-C4), aril-alquilo(C1-C4) y arilo, estando dicho grupo arilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo(C1-C4),

haloalquilo(C1-C4), hidroxilo y alquiloxi(C1-C4),

en forma de base o de sal de adición a un ácido así como en el estado de hidrato o de solvato.

Derivados de morfina-6-glucurïnido, proceso para su preparaciïn y su uso en terapia CAMPO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a derivados de morfina-6-glucurïnido, a su preparaciïn y a su utilizaciïn para el tratamiento y prevenciïn del dolor. Los derivados de morfina-6-glucurïnido y los derivados de morfina-6-glucuronamida se describen en las solicitudes

de patente WO 98/46618 y FR 2 864 082 como analgïsicos. La presente invenciïn tiene por objeto los compuestos que responden a la fïrmula (I) :

en la que:

R1 es un grupo heteroaromïtico de 5 eslabones opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los ïtomos de halïgeno y los grupos alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo, haloalquilo (C1-C4) , haloalquiloxi (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) , arilalquilo (C1-C4) y arilo, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , hidroxilo y alquiloxi (C1-C4) , en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido asï como en forma de hidrato o de solvato.

Los compuestos de fïrmula (I) pueden comprender uno o varios ïtomos de carbono asimïtrico. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiïmeros o de diastereoisïmeros. Estos enantiïmeros y diastereoisïmeros, asï como sus mezclas, incluyendo las mezclas racïmicas, forman parte de la invenciïn.

Los compuestos de fïrmula (I) comprenden un carbono anomïrico. Pueden existir en forma de anïmeros α o β. Los anïmeros α, β y su mezcla forman parte de la invenciïn.

Los compuestos de fïrmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adiciïn de ïcidos. Tales sales de adiciïn forman parte de la invenciïn.

Estas sales se pueden preparar con ïcidos farmacïuticamente aceptables, si bien las sales de otros ïcidos ïtiles por ejemplo para la purificaciïn o aislamiento de los compuestos de fïrmula (I) forman parte igualmente de la invenciïn.

Los compuestos de fïrmula (I) tambiïn pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias molïculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos tambiïn forman parte de la invenciïn.

En el marco de la presente invenciïn, se entiende por:

! un ïtomo de halïgeno: un ïtomo de flïor, cloro, bromo o yodo;

! un grupo alquilo (C1-C4) : un grupo alifïtico saturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene de 1 a 4 ïtomos de carbono; como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo;

! un grupo haloalquilo (C1-C4) : un grupo alquilo en el que uno o varios ïtomos de hidrïgeno han sido sustituidos por un ïtomo de halïgeno, tal como se ha definido anteriormente; como ejemplos de grupos haloalquilo (C1-C4) se pueden citar en particular los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, cloroetilo, dicloroetilo y tricloroetilo;

! un grupo hidroxilo: un grupo –OH;

! un grupo oxo: grupo =O

! un grupo alquiloxi (C1-C4) : un grupo -O-alquilo (C1-C4) donde el grupo alquilo (C1-C4) es tal como se ha definido anteriormente; como ejemplos se pueden citar los grupos metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;

! un grupo haloalquiloxi (C1-C4) : un grupo alquiloxi (C1-C6) en el que uno o varios ïtomos de hidrïgeno han 5 sido sustituidos por un ïtomo de halïgeno, tal como se ha definido anteriormente; como ejemplos, se pueden citar los grupos OCF3, OCHF2, OCCl3;

! un grupo arilo: un grupo aromïtico cïcliclo, sustituido o no sustituido, que comprende de 5 a 14 ïtomos de carbono; como ejemplos de grupos arilo no sustituidos se pueden citar los grupos fenilo y naftilo; como ejemplos de grupos arilo sustituidos se pueden citar los grupos alquiloxi (C1-C4) -fenilo, tales como los grupos metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo y butoxifenilo;

! un grupo aril-alquilo (C1-C4) : un grupo alquilo del que uno o varios ïtomos de hidrïgeno se han sustituido por un grupo arilo; como ejemplos, se puede citar el grupo bencilo;

! un grupo heterocïclico heteroaromïtico de 5 eslabones: un grupo aromïtico cïclico que tiene de 1 a 4 ïtomos de carbono y que comprende uno o varios heteroïtomos, tales como el nitrïgeno, el oxïgeno o el

azufre; como ejemplos de grupos heterocïclicos heteroaromïticos de 5 eslabones se pueden citar los grupos pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo.

Entre los compuestos de fïrmula (I) objeto de la invenciïn, un primer grupo de compuestos presenta una o varias de las caracterïsticas siguientes:

! el grupo heterocïclico heteroaromïtico se elige entre los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol y tiadiazol, y

! cuando el grupo heterocïclico heteroaromïtico se sustituye con uno o varios grupos, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, cloroetilo,

dicloroetilo, tricloroetilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo y butoxifenilo.

Entre los compuestos mencionados anteriormente se pueden citar en particular los compuestos de fïrmula (I) para los que:

! el grupo heterocïclico heteroaromïtico se elige entre los grupos tetrazol, triazol, en particular 1, 2, 4-triazol, y oxadiazol, en particular 1, 3, 4-oxadiazol, y

! cuando el grupo heterocïclico heteroaromïtico se sustituye con al menos un grupo, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, trifluoroetilo y p-metoxifenilo.

Entre los compuestos de fïrmula (I) objeto de la invenciïn, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:

! morfin-6-il 5-C- (tetrazol-5-il) -α/ β-D-xilopiranïsido (1/1) ,

! morfin-6-il 5-C- (tetrazol-5-il) -β-D-xilopiranïsido ! morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -α/ β-D-xilopiranïsido (2/3)

! morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -α-D-xilopiranïsido ! morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -β-D-xilopiranïsido y

! morfin-6-il 5-C-[5- (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il]-β-D-xilopiranïsido.

PROCEDIMIENTO DE PREPARACION

En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una funciïn reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una sïntesis y, por otra parte, regenerar la funciïn reactiva intacta al final de la sïntesis. Ejemplos de grupos protectores asï como de mïtodos de protecciïn y de desprotecciïn se dan en ïProtective Groups in Organic Synthesisï, Green et al., 2ï Ediciïn (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) .

En lo que sigue, se entiende por grupo saliente LG un grupo que se puede separar fïcilmente de una molïcula por ruptura de un enlace heterolïtico, con salida de un par electrïnico. Por ejemplo, este grupo puede ser asï

reemplazado fïcilmente por otro grupo durante una reacciïn de sustituciïn. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halïgenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes asï como referencias para su preparaciïn se dan en ï Advances in Organic Chemistr y ï, J. March, 3ï Ediciïn, Wiley Interscience, p. 310-316.

De acuerdo con la invenciïn, se pueden preparar compuestos de la fïrmula general (I) de acuerdo con el procedimiento que sigue ilustrado por el esquema 1.

Esquema 1

R1 R1O

PG2O OPG2 PG2O O OH

PG2O

PG2OPG2O PG2O

(III) (IV)

PG1O PG1O

R1 O O

+ OPG2O OLG

N

R1 CO2R

N PG2O PG2O O

CO2R PG2O O HO PG2O

OPG2

(II) (V) (VI)

HO PG1O

1) reducciïn O

2) desprotecciïn NR1 R1

CO2R PG2O O O

O OHO

PG2O OPG2 HO OH

(VI) (I)

En una primera etapa, un compuesto de fïrmula general (II) , en la que PG1 representa un grupo protector tal como un grupo pivaloilo y R representa un grupo alquilo (C1-C4) , por ejemplo un metilo o un etilo, se puede unir a un compuesto de fïrmula general (V) en la que R1 es tal como se ha definido en la fïrmula general (I) , PG2 es un grupo protector... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fïrmula general (I) :

en la que:

R1 es un grupo heterocïclico aromïtico de 5 eslabones eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre ïtomos de halïgeno y los grupos alquilo (C1-C4) , halïgeno, hidroxilo, oxo, haloalquilo (C1-C4) , haloalquiloxi (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) , aril-alquilo (C1-C4) y arilo, estando dicho grupo arilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C4) , haloalquilo (C1-C4) , hidroxilo y alquiloxi (C1-C4) ,

en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido asï como en el estado de hidrato o de solvato.

2. Compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 1, caracterizado porque dicho compuesto presenta una o varias de las caracterïsticas siguientes:

o el grupo heterocïclico aromïtico se elige entre los grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol y tiadiazol, y

o cuando el grupo heterocïclico aromïtico se sustituye con uno o varios grupos, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo y butoxifenilo.

3. Compuesto de fïrmula general (I) segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque: 20 ! dicho grupo heterocïclico aromïtico se elige entre los grupos tetrazol, triazol y oxadiazol, y

! cuando dicho grupo heterocïclico aromïtico se sustituye con uno o varios grupos, dicho grupo se elige entre los grupos metilo, trifluoroetilo y p-metoxifenilo.

4. Compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se elige entre:

o morfin-6-il 5-C- (tetrazol-5-il) -α/ β-D-xilopiranïsido (1/1) ,

o morfin-6-il 5-C- (tetrazol-5-il) -β-D-xilopiranïsido

o morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -α/ β-D-xilopiranïsido (2/3)

o morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -α-D-xilopiranïsido

o morfin-6-il 5-C- (2-metil-1, 3, 4-oxadiazol-5-il) -β-D-xilopiranïsido y 30 o morfin-6-il 5-C-[5- (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il]-β-D-xilopiranïsido.

5. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adiciïn de este compuesto a un ïcido farmacïuticamente aceptable o tambiïn un hidrato o un solvato del compuesto de fïrmula (I) .

6. Composiciïn farmacïutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con

una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacïuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, asï como al menos un excipiente farmacïuticamente aceptable.

7. Utilizaciïn de un compuesto de fïrmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparaciïn de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevenciïn del dolor.

8. Compuesto de fïrmula general (III) :

en la que:

o R1 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1, y

o PG2 representa un grupo benzoïlo.

9. Compuesto de fïrmula general (III) de acuerdo con la reivindicaciïn 8, caracterizado porque R1 se elige entre los grupos tetrazol, 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-2- (4-metoxibencil) -2H-tetrazol, 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-1- (410 metoxibencil) -1H-tetrazol y 5 (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) 1, 2, 4-triazol.

10. Compuesto de fïrmula general (IV) :

en la que:

o R1 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1, y 15 o PG2 representa un grupo benzoïlo.

11. Compuesto de fïrmula general (IV) de acuerdo con la reivindicaciïn 10, caracterizado porque R1 se elige entre los grupos 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-2- (4-metoxibencil) -2H-tetrazol, 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-1- (4-metoxibencil) 1H-tetrazol y 5 (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) 1, 2, 4-triazol.

12. Compuesto de fïrmula general (V) :

en la que:

o R1 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1

o PG2 representa un grupo benzoïlo, y

o LG representa un grupo tricloroacetimidato.

13. Compuesto de fïrmula general (V) de acuerdo con la reivindicaciïn 12, caracterizado porque R1 se elige entre los grupos 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-2- (4-metoxibencil) -2H-tetrazol, 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-5-C-1- (4-metoxibencil) 1H-tetrazol y 5 (4-metoxifenil) -4- (2, 2, 2-trifluoroetil) 1, 2, 4-triazol.