Derivados de isoxazol y su uso como potenciadores de los receptores metabotrópicos de glutamato.

Un compuesto de la Fórmula II:**Fórmula**

donde

R1 es seleccionado de metil o cloro;

R2 es trifluorometil o ciclopropil;

R3 y R4 en combinación con el nitrógeno al cual están unidos forman una mitad cíclica seleccionada de morfolino, pirrolidinil o piperazinil.

Derivados de isoxazol y su uso como potenciadores de los receptores metabotrïpicos de glutamato CAMPO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se relaciona con los derivados de isoxazol que funcionan como potenciadores de los receptores de glutamato, los mïtodos para su preparaciïn, las composiciones farmacïuticas que los contienen y su uso en terapia.

ANTECEDENTES

Los receptores metabotrïpicos de glutamato (mGluR) constituyen una familia de receptores acoplados a la proteïna de uniïn GTP (proteïna G) que son activados por el glutamato, y tienen papeles importantes en la actividad sinïptica en el sistema nervioso central, incluidos la plasticidad neural, el desarrollo neural y la neurodegeneraciïn.

La activaciïn de los mGluR en las neuronas de mamïferos intactas provoca una o mïs de las siguientes respuestas: activaciïn de la fosfolipasa C; incrementos en la hidrïlisis de fosfoinositide (PI) ; liberaciïn del calcio intracelular; activaciïn de la fosfolipasa D; activaciïn o inhibiciïn de la adenil ciclasa; incrementos o decrecimientos en la formaciïn de monofosfato de adenosina cïclico (AMPc) ; activaciïn de la guanilil ciclasa; incrementos en la formaciïn de monofosfato de guanosina cïclico (GMPc) ; activaciïn de fosfolipasa A2; incrementos en la liberaciïn del ïcido araquidïnico; e incrementos o decrecimientos en la actividad de los canales iïnicos dependientes del voltaje y ligando (Schoepp y otros, 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13 ; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin y otros, 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55) .

Ocho subtipos de mGluR han sido identificados, los cuales estïn divididos en tres grupos en funciïn de la similitud de la secuencia primaria, encadenamientos en la transducciïn de la seïal, y perfil farmacolïgico. El grupo–I incluye el mGluR1 y mGluR5, que activan la fosfolipasa C y la generaciïn de una seïal de calcio intracelular. Los mGluR del grupo–II (mGluR2 y mGluR3) y el grupo–III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, y mGluR8) median una inhibiciïn de la actividad de la adenilil ciclasa y los niveles de AMP cïclicos. Para una reseïa, vïase Pin y otros, 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277–294.

La actividad de los receptores de la familia mGluR estï implicada en un nïmero de procesos normales del SNC de los mamïferos, y son blancos importantes para los compuestos para el tratamiento de un variedad de trastornos neurolïgicos y psiquiïtricos. La activaciïn de los mGluR es necesaria para la inducciïn de la potenciaciïn del hipocampo a largo plazo y la depresiïn del cerebelo a largo plazo (Bashir y otros, 1993, Nature, 363:347 ; Bortolotto y otros, 1994, Nature, 368:740 ; Aiba y otros, 1994, Cell, 79:365 ; Aiba y otros, 1994, Cell, 79:377) . Tambiïn ha sido demostrada una funciïn para la activaciïn del mGluR en la nocicepciïn y la analgesia (Meller y otros, 1993, Neuroreport

4: 879, Bordi y Ugolini, 1999, Brain Res. 871:223) . Ademïs, ha sido sugerido que la activaciïn del mGluR desempeïa una funciïn moduladora en una variedad de otros procesos normales incluidos la transmisiïn sinïptica, desarrollo neuronal, muerte neuronal apoptïtica, plasticidad sinïptica, apredizaje espacial, memoria olfativa, control central de la actividad cardiaca, despertar, control motor y control del reflejo vestibulo–ocular. (Nakanishi, 1994 Neuron 13: 1031, Pin y otros, 1995, Neuropharmacology, supra; Knopfel y otros, 1995, J. Med. Chem., 38:1417) .

Los avances recientes en la elucidaciïn de las funciones neurofisiolïgicas de los mGluR han establecido a estos receptores como blancos de los fïrmacos prometedores en la terapia de los trastornos neurolïgicos y psiquiïtricos agudos y crïnicos y trastornos de dolor agudos y crïnicos. Debido al significado fisiolïgico y patofisiolïgico de los mGluR, existe una necesidad de nuevos fïrmacos y compuestos que puedan modular la funciïn de los mGluR.

DESCRIPCIïN DE LA INVENCIïN

Se ha identificado una clase de compuestos que modulan la funciïn de los mGluR.

De acuerdo con un aspecto, se proporciona un compuesto de la Fïrmula II:

donde: R1 es seleccionado de metil o cloro;

R2 es trifluorometil o ciclopropil;

R3 y R4 en combinaciïn con el nitrïgeno al cual estïn unidos forman una mitad cïclica seleccionada de morfolino, pirrolidinil o piperazinil. Se describe un compuesto de la Fïrmula I, o un enantiïmero, solvato, hidrato o sal farmacïuticamente aceptable de

este. Asï en una realizaciïn, se describe una composiciïn en cuestiïn que comprende un compuesto de acuerdo con la Fïrmula I: R1

O

R4 R3

N

N

R2

O

O

N

I 10 donde: R1 es seleccionado de C1–3alquil o halïgeno;

R2 es seleccionado de C1–3alquil, C1–3haloalquil o C3–6cicloalquil;

R3 y R4 en cada apariciïn son independientemente seleccionados de hidrïgeno, C1–3alquil, C1–3hidroxialquil, C3– 6carbociclil, heterociclil o heteroaril, o R3 y R4 en combinaciïn con el nitrïgeno al cual estïn unidos forman una mitad 15 cïclica seleccionada de morfolino, pirrolidinil o piperazinil.

Se describen tambiïn compuestos donde R2 es metil, de la Fïrmula I:

R1

O

R4 R3

N

N

R2

O

O

N

I

o compuestos donde R2 es trifluorometil o ciclopropil de la Fïrmula II, sustancialmente libre de otros enantiïmeros: R1

O

R4 R3

N

N

R2

O

O

N

II donde: R1 es seleccionado de metil o cloro; R3 y R4 en cada apariciïn son independientemente seleccionados de hidrïgeno, metil, isopropil, 2–hidroxietil, ciclopentil, 25 ciclohexil, piperidinil o pirazolil, o R3 y R4 en combinaciïn con el nitrïgeno al cual estïn unidos forman una mitad cïclica seleccionada de morfolino, pirrolidinil o piperazinil. Se describen tambiïn una realizaciïn que proporciona compuestos de acuerdo con la Fïrmula I donde: R1 y R2 son metil;

R3 y R4 en combinaciïn con el nitrïgeno al cual estïn unidos forman una mitad cïclica seleccionada de morfolino o pirrolidinil. Se describen tambiïn compuestos de acuerdo con la Fïrmula II, sustancialmente libre de otros enantiïmeros, donde: R1 es cloro; R2 es trifluorometil o ciclopropil; R3 y R4 en cada apariciïn son independientemente seleccionados de hidrïgeno, metil o isopropil. Se describen tambiïn compuestos de acuerdo con la Fïrmula II, sustancialmente libre de otros enantiïmeros donde: R1 es seleccionado de metil o cloro; R2 es seleccionado de trifluorometil o ciclopropil; R3 es hidrïgeno o metil, y R4 es seleccionado de hidrïgeno, metil, ciclopentil o ciclohexil. En particular esta realizaciïn proporciona los compuestos descritos en los Ejemplos de la presente como sigue: 2– ( (S) –1–ciclopropil–etil) –7–metil–5–[3– (piperazina–1–carbonil) –isoxazol–5–il]–2, 3–dihidro–isoindol–1–ona; 7–cloro–2– ( (S) –1–ciclopropil–etil) –5–[3–[morfolina–4–carbonil]–isoxazol–5–il]–2, 3–dihidro–isoindol–1–ona, y 7–cloro–5–[3– (morfolina–4–carbonil) –isoxazol–5–il]–2– ( (S) –2, 2, 2–trifluoro–1–metil–etil]–2, 3–dihidro–isoindol–1–ona. Se describen tambiïn los compuestos descritos en los Ejemplos de la presente como sigue: 5– (7–cloro–2– ( (S) –1–ciclopropiletil) –1–oxo–2, 3–dihidro–1H–isoindolin–5–il) –N–metilisoxazol–3–carboxamida; 5–[7–cloro–2– ( (S) –1–ciclopropiletil]–1–oxo–2, 3–dihidro–1H–isoindolin–5–il]–N, N–dimetilisoxazol–3–carboxamida; amida del ïcido 5– (7–cloro–2– ( (S) –1–ciclopropil–etil) –1–oxo–2, 3–dihidro–1H–isoindol–5–il]–isoxazol–3–carboxïlico; amida del ïcido 5–[2– ( (S) –1–ciclopropil–etil) –7–metil–1–oxo–2, 3–dihidro–1H–isoindol–5–il]–isoxazol–3–carboxïlico; dimetilamida del ïcido 5– (2–isopropil–7–metil–1–oxo–2, 3–dihidro–1H–isoindol–5–il]–isoxazol–3–carboxïlico;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fïrmula II: R1

O

R4 R3 N

N R2

O

O

N

II

donde R1 es seleccionado de metil o cloro; R2 es trifluorometil o ciclopropil; R3 y R4 en combinaciïn con el nitrïgeno al cual estïn unidos forman una mitad cïclica seleccionada de morfolino,

pirrolidinil o piperazinil.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaciïn 1, seleccionado de: 2– ( (S) –1–ciclopropil–etil) –7–metil–5–[3– (piperazina–1–carbonil) –isoxazol–5–il]–2, 3–dihidro–isoindol–1–ona; 7–cloro–2– ( (S) –1–ciclopropil–etil) –5–[3– (morfolina–4–carbonil) –isoxazol–5–il]–2, 3–dihidro–isoindol–1–ona, o 7–cloro–5–[3– (morfolina–4–carbonil) –isoxazol–5–il]–2– ( (S) –2, 2, 2–trifluoro–1–metil–etil) –2, 3–dihidro–isoindol–1–ona.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaciïn 1 o la Reivindicaciïn 2 en forma de una sal farmacïuticamente 15 aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaciïn 1, que tiene la siguiente estructura:

que es 7–cloro–2– ( (S) –1–ciclopropil–etil) –5–[3– (morfolina–4–carbonil) –isoxazol–5–il]–2, 3–dihidro–isoindol–1–ona.

5. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 1. 2 ï 3 y al menos un portador o excipiente farmacïuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 1. 2, 3 ï 4 para usar como un medicamento.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 1. 2, 3 ï 4 en la fabricaciïn de un medicamento para la terapia de trastornos neurolïgicos y psiquiïtricos asociados con la disfunciïn del glutamato.

8. El uso de la reivindicaciïn 7, donde el trastorno es esquizofrenia.

9. Un compuesto como reivindicado en la Reivindicaciïn 1, 2, 3 ï 4 para el tratamiento de trastornos neurolïgicos y psiquiïtricos asociados con la disfunciïn del glutamato.

10. El tratamiento de la Reivindicaciïn 9, donde el trastorno neurolïgico y psiquiïtrico es esquizofrenia.