Derivados de flavona enantioméricamente puros para el tratamiento de trastornos proliferativos y procesos para su preparación.

Compuesto enantiomericamente puro representado por la siguiente formula (I),

y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;

en que,

R1 es fenilo, que es sustituido por 2 sustituyentes distintos: cloro o, trifluorometilo;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de: hidroxilo y OR8; en que R8 es Ci-Cio-alquilo no sustituido;

R4 es Ci-C4 alquilenehidroxi; y

R9 es CI-Ca alquilo; en que el termino "enantiomericamente puro" se refiere a un compuesto que se encuentra presente en un exceso enantiornerico superior al 95%.

DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención resultan útiles en la inhibición de las CDK, en particular los complejos de CDK4/ciclina DI y encuentran su uso en terapias anti-proliferativas para enfermedades caracterizadas por el crecimiento 5 celular excesivo tales como cánceres, anomalías cardiovasculares, inflamación y artritis, trastornos nefrológicos, parasitología, psoriasis, la enfermedad de Alzheimer, trastornos inmuno lógicos que implican una proliferación no deseada de leucocitos, restenosis y otros trastornos proliferativos del músculo liso, infecciones virales e infecciones micóticas.

La presente invención se dirige específicamente a un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I) y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal como se menciona anteriormente en esta memoria, los compuestos descritos en tramitación junto con la solicitud publicada de la patente del solicitante no. US 24/16581 tienen dos centros quirales y, por lo tanto, pueden existir como cuatro enantiómeros, a saber (+)- 15 trans, (-)-trans, (+)-cis y (-)-cis. Más específicamente, la presente invención se refiere a un (+)- trans enantiómero enantioméricamente puro de pirrolidinas sustituidas con flavonas representado en este documento por la fórmula (1).

La eficacia del compuesto racémico descrito en la solicitud publicada de la patente n° US 24/16581 y sus enantiómeros separados ha sido estudiada ampliamente por los 2 presentes inventores. Se ha observado que sólo el (+)-trans- enantiómero es activo. La presente invención ha hecho posible la provisión de un (+)-trans enantiómero enantioméricamente puro representado en este documento por la fórmula (I), permitiendo de este modo una posible reducción en la dosis requerida del medicamento y sus efectos secundarios.

A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se utilizan a lo largo de toda la memoria (a menos que se limiten de otra manera en casos específicos) ya sea individualmente o como parte de un grupo más 5 grande.

No deben ser interpretadas en el sentido literal. No son definiciones generales y sólo son de aplicación para esta solicitud.

Los términos "flavona" o "cromona" o sus análogos significan compuestos que pueden ser representados por la siguiente estructura básica:

O

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo no sustituidos así como grupos alquilo que son 15 sustituidos por uno o más sustituyentes distintos.

Ejemplos de residuos alquilo que contienen de 1 a 2 átomos de carbono son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, los n-isómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2 - dimetilbutilo, 2-

metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 2,3,4- trimetilhexilo, ¡sodecilo, sec-butilo, o terc- butil.

El término "alcoxi" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo.

Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, t-butoxi y similares.

Los términos "alquenilo" se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace, por ejemplo 1, 2 o 3 dobles enlaces, siempre que los dobles enlaces no se encuentren dentro de un grupo alquilo cíclico de tal manera que resulte un sistema aromático. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, 1-propendo, 2- propenilo, 2-butenilo, 2-metil-l-propendo o 3-metil-2-butenilo.

Además, a menos que se indique lo contrario, los términos "alquenilo" incluyen grupos alquilo no sustituido y sustituido.

El término "ardo" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclicos o policíclicos que tienen hasta 14 átomos de carbono en el anillo, en el que se encuentra presente al menos un anillo carbocíclico que tiene un sistema de electrones pi conjugado. Ejemplos de residuos de (Có-Cm) ardo son fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo o antracenilo. Ejemplos de residuos de (Có-Cio) ardo son fenilo o naftilo. A menos que se indique lo contrario, y con independencia de cualesquiera sustituyentes específicos unidos a los grupos ardo que se indican en la definición de los compuestos de fórmula (I), los residuos de ardo, por ejemplo fenilo, naftilo o fluorenilo, pueden en general estar sin sustituir o ser sustituidos por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, sustituyentes idénticos o diferentes. A menos que se indique

lo contrario, los sustituyentes que pueden encontrarse presentes en grupos arilo sustituidos son: halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, ariloxi, amino, ciano, nitro, tiol, imina, amida o carbonilo (como por ejemplo carboxilo, formiato, carbamida, éster, cetona o aldehido), sulfhidrilo, éter de sililo, tiocarbonilo (como por ejemplo tioéster, tioacetato o tioformiato), sulfonilo, éster de aminoácido, o un heterociclo que esté saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los residuos de arilo pueden estar unidos a través de cualquier posición deseada, y en residuos arilo sustituidos los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición deseada.

El término "heterociclo" se refiere a un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene cinco o seis átomos de anillo de los cuales 1, 2 o 3 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre: nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde el heterociclo está sin sustituir o es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre: halógeno, nitro, ciano, SR7, C1C4 alquilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, Ci-C4-alcoxi, hidroxilo, carboxi, Ci-C4-alcoxicarbonilo, C1C4- alquilenehidroxil, CONH2, CONRsRe, SO2NR5R6, cicloalquilo, NR5R6.

El término "heteroátomo" tal como se utiliza en el presente documento significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo.

Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyeme, así como que representa un compuesto estable, que no sufre fácilmente transformación tal como, por ejemplo, reorganización, ciclación, eliminación, etc.

Cabe señalar que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas se asume que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.

El término "racémico" o "racemato", y otros términos similares se refieren a 5 proporciones generalmente equimo lares de un (+)-enantiómero y un (-)-enantiómero de un compuesto en una composición.

El término "enantioméricamentepuro" se refiere a un compuesto o compuestos que está o están presentes en un exceso enantiomérico superior al 95%. Preferiblemente, el exceso enantiomérico es superior al 97%. Más preferiblemente, el exceso enantiomérico 1 es superior al 99%.

El término "exceso enantiomérico" se refiere a una diferencia entre la cantidad de un enantiómero y la cantidad del otro enantiómero que se encuentra presente en la mezcla de productos. Así, por ejemplo, el exceso enantiomérico del 96% se refiere a una mezcla de producto que tiene un 98% de un enantiómero y un 2% del otro enantiómero.

El término "sustancialmente libre" significa que la cantidad del trans-(+) enantiómero predomina en la composición en relación con el (-)-trans enantiómero del compuesto de la fórmula (I). Más específicamente, esto significa que la cantidad de (+)-trans- enantiómero en relación con el (-)- trans enantiómero en peso es al menos aproximadamente del 95%, más preferiblemente superior al 97%.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término ''profármacos'' se refiere a formas de compuestos que se transforman in vivo en el compuesto parental de acuerdo con la invención, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Por lo tanto, los profármacos son compuestos que contienen grupos que... [Seguir leyendo]

1. Compuesto enantioméricamente puro representado por la siguiente fórmula (I), y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(I)

en que,

Ri es fenilo, que es sustituido por 2 sustituyentes distintos: cloro o, trifluoro metilo;

R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de: hidroxilo y ORs; en que Rg es Ci-Cio-alquilo no sustituido;

R4 es C1-C4 alquilenehidroxi; y

R9 es C1-C4 alquilo; en que el término enantioméricamente puro se refiere a un compuesto que se encuentra presente en un exceso enantiomérico superior al 95%.

2. El compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I), o una sal 15 farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:

(+)- /ram-2-(2-Cloro-4-trifluorometilfenil)-8- (2-h¡droximetil-1 -metilpirrolidin-3- il) -5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;

(+)-/ram-2-(2-Cloro-4-trifluorometilfenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-l- metilpirrolid¡n-3-il)-cromen-4-ona; o

(+)-/ram-2-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-5 J-dihidrox¡-8-(2-hidroximetil-l -

metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona clorhidrato;

3. Un proceso para la preparación de un compuesto enantioméricamente puro de un compuesto de la fórmula (I) tal como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, que 1 comprende las fases de:

(a) tratar el (-)-trans enantiómero de un compuesto representado por la fórmula (VIA):

VIA

en que R2 y R3 son metoxi, R9 es metil y R4 es hidroximetil; con anhídrido acético 15 en presencia de un catalizador de ácido de Lewis seleccionado entre: trifluorato de

boro, eterato de dietil, clorato de zinc, clorato de aluminio y clorato de titanio; para obtener un compuesto acetilado resuelto de la fórmula (VIIA),

en que R2, R3 y R9 son tal como se define más arriba y R4 es CH2C()CH3;

(b) hacer reaccionar el compuesto acetilado resuelto de fórmula (VIIA) con un

ácido de fórmula RjCOOH o un cloruro de ácido de fórmula RiCOCl o un anhídrido de ácido de fórmula (RiCO^O o un éster de fórmula R1COOCH3, donde Ri es como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base y un disolvente para obtener un compuesto de la fórmula (VIIIA);

VIH A

en que Ri, R2, R3 y R9 son como se define anteriormente en este documento y R4 es CH2C()CH3;

(c) tratar el compuesto resuelto de fórmula (VIIIA) con una base seleccionada entre: hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio,

hexametildisilazida de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio; para obtener

el compuesto resuelto de P-dicetona correspondiente de la fórmula (IXA);

en que R], R2, R3 y R9 son tal como se definen anteriormente en este documento y 1 R4 es CH2C()CH3;

(d) tratar el compuesto de P-dicetona resuelto de la fórmula (IXA) con un ácido tal como ácido para obtener el compuesto ciclado correspondiente de la fórmula (XA),

XA

en que Ri, R2, R3 y R9 son tal como se definen anteriormente en este documento, R4 es CH2OH;

(e) tratar el compuesto resuelto de fórmula (XA) con un agente desalquilante 5 seleccionado entre: clorhidrato de piridina, tribromuro de boro, trifluoruro de boro

eterato y tricloruro de aluminio para realizar la desalquilación a una temperatura que oscila desde 12 hasta 18 °C para obtener el compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I); en que Ri es fenil, que es sustituido con dos sustituyentes distintos: cloro y trifluorometil; R2 y R3 son hidroxil, R4 es CH2OH y R9 es metil.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en que el compuesto de la fórmula (VIA);

R

R

N

\

VIA

donde R.2 y R3 son metoxi, R9 es metil y R4 es hidroximetil;

se prepara haciendo reaccionar un racemato del compuesto de la fórmula (VIA) con un auxiliar quiral; (-)-dibenzoil ácido tartárico ((-)-DBTA) en presencia de metanol para 5 obtener una mezcla de sales diastereoméricas de los (+)- y {-)-trans enantiómeros del compuesto de la fórmula (VIA), separando las sales diastereoméricas respectivas y tratando la sal diastereomérica del (-)-trans enantiómero con carbonato de sodio.

5. Una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, que comprende una 1 cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I) tal como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un aditivo.

6. El compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I) tal como se reivindica en la

reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización en el tratamiento del cáncer.