Compuestos antibacterianos.

Compuestos de la siguiente fórmula I;**Fórmula**

en la que R ≥

H, alquilo, alquilcarbonilo, (HO)2PO-, alquil-OPO(OH)-, (alquil-O)2PO-, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo,arilo, arilcarbonilo, heterociclilo y heterociclil carbonilo; o estereoisómeros o tautómeros o sales farmacéuticamenteaceptables de los mismos.

Compuestos antibacterianos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a un compuesto novedoso PM181104, que tiene actividad antibacteriana, que se obtiene por la fermentación del microorganismo perteneciente a la especie Kocuria (ZMA B-1/MTCC 5269) . La invención también incluye todas las formas estereoisoméricas y todas las formas tautoméricas de PM181104 y sales y derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. La presente invención se refiere adicionalmente a los procedimientos para la producción del compuesto o compuestos antibacterianos novedosos, a la producción del microorganismo perteneciente a la especie Kocuria (ZMA B-1/MTCC 5269) , y a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto o compuestos novedosos como un ingrediente activo, y a su uso en medicinas para el tratamiento y la prevención de enfermedades causadas por infecciones bacterianas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La aparición de resistencia bacteriana a varios agentes antimicrobianos, tales como antibióticos betalactámicos, macroluros, quinolonas y vancomicina se está convirtiendo en un problema de salud fundamental en todo el mundo (Trends in Microbiology, 1994, 2, 422-425) . El problema más significativo en la práctica clínica es el aumento en la incidencia de infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) . Actualmente, el único tratamiento eficaz para infecciones múltiples por MRSA es la vancomicina. Sin embargo, existen varios informes sobre la aparición de resistencia a la vancomicina en algunas cepas de MRSA aisladas (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42, 2188-2192) . Otro grupo de bacterias resistentes a múltiples fármacos clínicamente relevantes que ha surgido recientemente son los enterococos, algunos de los cuales también muestran resistencia a la vancomicina. La aparición de infecciones por enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) ha forzado un dilema entre los médicos. Las combinaciones de linezolida, un compuesto de oxazolidinona y estreptogramina son los nuevos fármacos de elección para el tratamiento de infecciones por MRSA. Sin embargo, la resistencia a estas combinaciones de oxazolidinonas (Clinical Infectious Diseases, 2003, 36, suplemento 1, S11-S23; Annals of Pharmacotherapy, 2003, 37, 769-74) y estreptograminas (Current Drug Targets Infectious Disorders, 2001, 1, 215-25) y diversos glicopéptidos (Clinical Infectious Disorders 2003, 36, suplemento 1, S11-S23) requieren el desarrollo expandido de agentes con dianas o modos de acción alternativos. La creciente resistencia del patógeno adquirido en la comunidad importante Streptococcus pneumoniae a la penicilina y otros antibacterianos se está convirtiendo en un problema de salud global. Han surgido en varios países cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis. La aparición y la proliferación de patógenos resistentes nosocomiales y adquiridos en la comunidad se está convirtiendo en una gran amenaza para la salud pública global. El documento WO-A-94/14 838 se refiere a los antibióticos GE 37468 A, B y C.

Existe una necesidad urgente de descubrir nuevos compuestos que puedan usarse como fármacos para tratar pacientes infectados con bacterias, particularmente las bacterias resistentes a múltiples fármacos, tales como MRSA y VRE.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un compuesto purificado novedoso (designado en el presente documento como PM181104) , aislado a partir del caldo fermentado del microorganismo perteneciente a la especie Kocuria (ZMA B-1/MTCC 5269) , que tiene actividad antibacteriana.

La invención también se refiere a todas las formas estereoisoméricas y todas las formas tautoméricas de PM181104 y una sal o sales farmacéuticamente aceptables, y un derivado o derivados de éster y éter del mismo, representado por la fórmula I (como se describe en el presente documento) .

El compuesto PM181104, e isómeros, sal o sales farmacéuticamente aceptables y derivado o derivados del éster y éter del mismo, son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades causadas por bacterias, particularmente bacterias resistentes a múltiples fármacos, tales como MRSA y VRE.

La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto novedoso PM181104, un isómero, las sales farmacéuticamente aceptables, y los derivados éster y éter del mismo, como un ingrediente activo para el tratamiento de afecciones medicas causadas por bacterias, particularmente las bacterias resistentes a múltiples fármacos, tales como MRSA y VRE.

La presente invención se refiere adicionalmente a procedimientos para la producción del compuesto PM181104 y/o sus isómeros a partir del microorganismo perteneciente a la especie Kocuria (ZMA B-1/MTCC 5269) .

La presente invención también se refiere a los procedimientos para la producción del microorganismo perteneciente a la especie Kocuria (ZMA B-1/MTCC 5269) , que en el cultivo produce el compuesto PM181104 y sus isómeros.

La presente invención también se refiere a los procedimientos para la producción de los derivados de éster y éter del compuesto PM181104.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS 10

La figura 1 muestra el espectro de absorción ultravioleta (UV) de PM181104. La figura 2 muestra el espectro de absorción de infrarrojo (IR) de PM181104. 15 La figura 3 muestra el espectro de RMN de 1H (500 MHz) de PM181104 en DMSO-d6. La figura 4 muestra el espectro de RMN de 13C (125 MHz) de PM181104 en DMSO-d6.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un novedoso compuesto antibacteriano PM181104 y también incluye todas las formas estereoisoméricas y todas las formas tautoméricas de PM181104 y las sales farmacéuticas aceptables y derivados, tales como los esteres y éteres del mismo.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos antibacterianos novedosos de la siguiente 25 fórmula I;

en la que R = H (PM181104) , alquilo, alquilcarbonilo, (HO) 2PO-, alquil-OPO (OH) -, (alquil-O) 2PO-, cicloalquilo, 30 cicloalquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, heterociclilo y heterociclil carbonilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" ya sea usado solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere al radical de los grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. Además, a menos que se indique de otra forma, el término "alquilo" incluye grupos alquilo no sustituidos, 35 así como grupos alquilo, que están sustituidos con uno o más sustituyentes diferentes. En realizaciones preferidas,

un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 20 o menos átomos de carbono en su estructura (por

ejemplo, C1-C20 para la cadena lineal, C3-C20 para la cadena ramificada) . Ejemplos de residuos alquilo que contienen de 1 hasta 20 átomos de carbono son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,

undecilo, dodecilo, tetradecilo, heptadecilo y eicosilo, los n-isómeros de todos estos residuos; isopropilo, isobutilo, 140 metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 2, 3, 4-trimetilhexilo,

isodecilo, sec-butilo o terc-butilo. Un alquilo sustituido se refiere a un residuo alquilo en el que uno o más, átomos de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno se remplazan por sustituyentes, por ejemplo, halógeno,

hidroxilo, sulfonilo, alcoxilo, cicloalquilo, ciano, azido, amino, aciloxilo, heterociclo, aralquilo, arilo o grupos fluorescentes, tales como NBD [N- (7-nitrobenz-2-oxa-1, 3-diazol-4-il) amino] o el grupo BODIPY [4, 4-difluoro-5, 7

dimetil-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indaceno].

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular saturado mono- o bicíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono, y más preferiblemente que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono en la estructura anular. Ejemplos de residuos cicloalquilo que contienen 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono en el anillo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Además, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" incluye cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo que está sustituido con uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, aminoalquilo, aciloxilo, heterociclo, aralquilo y/o un grupo arilo.

Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico que tiene hasta 10 átomos de carbono... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la siguiente fórmula I;

arilo, arilcarbonilo, heterociclilo y heterociclil carbonilo; o estereoisómeros o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto como se ha indicado en la reivindicación 1, en el que en los compuestos de fórmula I, R es H; dicho compuesto se designa como PM181104; o un estereoisómero o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El compuesto designado como PM181104 como se ha indicado en la reivindicación 2, o un estereoisómero o un tautómero del mismo, cuyo compuesto se aísla del caldo fermentado del microorganismo perteneciente a la especie Kocuria (ZMA B-1/MTCC 5269) y está caracterizado por:

(a) peso molecular de 1514,

(b) fórmula molecular C69H66N18O13S5,

(c) absorbancias de espectro de UV (MeOH) a 205, 2, 220, 6 y 306, 2 nm,

(d) absorbancias del espectro IR (KBr) a 3368, 2981, 1654, 1516, 1429, 1314, 1199, 1269, 1074, 1034, 805, 580 cm-1,

(e) espectro RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) : δ 10, 03 (s, 1 H) , 9, 48 (s, 1 H) , 9, 16 (s, 1 H) , 9, 07 (s, 1 H) , 8, 81 (t, 2H) , 8, 65 (s, 1 H) , 8, 57-8, 58 (d, 1 H) , 8, 49-8, 50 (d, 1 H) , 8, 27-8, 29 (d, 2H) , 7, 95 (s, 1 H) , 7, 90 (s, 1 H) , 7, 69 (s, 1 H) , 7, 53 (s, 1 H) , 7, 33-7, 35 (d, 1H) , 7, 30 (s, 1 H) , 7, 26 (d, 4H) , 7, 17-7, 18 (m, 1 H) , 7, 04-7, 06 (d, 2H) , 6, 86 (s, 1 H) , 6, 59-6, 61 (d, 2H) , 6, 50 (s, 1H) , 6, 07 (s, 1 H) , 5, 92 (s, 1H) , 5, 83 (s, 1 H) , 5, 63 (s, 1 H) , 5, 52 (s, 1 H) , 5, 33 (m, 1 H) , 5, 23 (t, 1 H) , 4, 93-4, 97 (t, 1 H) , 4, 89 (m, 1 H) , 4, 80 (m, 1 H) , 4, 69-4, 71 (t, 1 H) , 4, 49-4, 50 (d, 1 H) , 3, 77 (s, 2H) , 3, 69 (m, 1 H) , 3, 62 (t, 2H) , 3, 24-3, 26 (m, 1 H) , 3, 17-3, 21 (m, 1 H) , 2, 97-2, 99 (d, 1 H) , 2, 76-2, 82 (m, 2H) , 2, 68 (s, 3H) , 2, 40-2, 42 (m a, 1 H) , 2, 25-2, 28 (d a, 1 H) , 2, 12 (m a, 1 H) , 2, 052, 06 (m a, 1 H) , 1, 94 (m, 4H) y 1, 33-1, 34 (d, 3H) ,

(f) espectro RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) : δ 174, 90, 174, 14, 173, 51, 171, 96, 171, 77, 171, 03, 170, 39, 169, 68, 167, 95, 165, 58, 163, 35, 162, 79, 161, 54 (2C) , 161, 27, 159, 06, 156, 45, 156, 27, 154, 20, 153, 43, 152, 08, 151, 04, 150, 83, 149, 73, 147, 97, 140, 92, 137, 67, 136, 87, 135, 17, 133, 99, 130, 99 (2C) , 130, 11, 129, 76 (2C) , 129, 18, 128, 71 (2C) , 127, 36, 127, 08, 124, 33, 123, 39, 122, 84, 118, 77, 116, 92, 115, 46 (2C) , 107, 52, 104, 94, 103, 89, 77, 80, 60, 56, 59, 92, 54, 43, 52, 69, 48, 88, 47, 88, 47, 76, 47, 22, 38, 73, 38, 62, 37, 00, 36, 67, 33, 09, 29, 42, 25, 16 (2C) , 16, 88 y 12, 04.

4. Un procedimiento para la producción del compuesto designado como PM181104 como se ha indicado en la reivindicación 2 o la reivindicación 3, que comprende las etapas de:

(a) cultivar el microorganismo de la especie Kocuria (ZMA B-1/MTCC 5269) o una de sus variantes o mutantes en condiciones aerobias sumergidas en un medio nutritivo que contiene fuentes de carbono y nitrógeno para producir el compuesto PM181104,

(b) aislar el compuesto PM181104 del caldo fermentado, y 5 (c) purificar el compuesto PM 181104.

5. Un procedimiento como se ha indicado en la reivindicación 4, que comprende adicionalmente la etapa de convertir el compuesto designado como PM181104 en su sal farmacéuticamente aceptable.

6. El procedimiento como se ha indicado en la reivindicación 4, que comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar el compuesto designado como PM181104 con un ácido que tiene la fórmula RCOOH; en la que R es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, para obtener el compuesto de fórmula I como se ha indicado en la reivindicación 1, en la que R = alquilo, cicloalquilo, arilo y hetericiclilo.

7. El compuesto como se ha indicado en la reivindicación 1, en el que R = CH3CH2CH2CO, CH3 (CH2) 15CH2CO o

8. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto como se ha indicado en la reivindicación 1, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable o un aditivo o un auxiliar. 20

9. La composición farmacéutica como se ha indicado en la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica está en forma de un comprimido, comprimido recubierto, cápsula, gránulo, polvo, crema, pomada, gel, emulsión, suspensión o solución para inyección.

10. La composición farmacéutica como se ha indicado en la reivindicación 8, en la que dicha composición está adaptada para el tratamiento de una infección bacteriana.

11. La composición farmacéutica como se ha indicado en la reivindicación 10, en la que dicha infección bacteriana está provocada por bacterias pertenecientes a la especie Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus o Bacillus. 30

12. La composición farmacéutica como se ha indicado en la reivindicación 11, en la que dichas bacterias pertenecen a la especie Staphylococcus o Enterococcus.

13. La composición farmacéutica como se ha indicado en la reivindicación 12, en la que dicha bacteria perteneciente 35 a la especie Staphylococcus es resistente a la meticilina.

14. La composición farmacéutica como se ha indicado en la reivindicación 12, en la que dicha bacteria perteneciente a la especie Staphylococcus es resistente a la vancomicina.

15. La composición farmacéutica como se ha indicado en la reivindicación 12, en la que dicha bacteria perteneciente a la especie Enterococcus es resistente a la vancomicina.

16. Uso de los compuestos como se ha indicado en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana. 45