Composición herbácea para trastornos inflamatorios.

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio mediado por TNF-a,

interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8) y molécula 1 de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), molécula 1 de adhesión vascularcelular(VCAM-1) y E-Selectina, en la que dicha composición comprende, como ingrediente activo, una cantidadterapéuticamente eficaz de un extracto de capítulos florares y fructíferos de la planta Sphaeranthus indicus, juntocon vehículos farmacéuticamente aceptables.

Composición herbácea para trastornos inflamatorios

Campo de la invención [001] La presente divulgación se refiere a una composición herbácea que comprende un extracto de capítulos florares y fructíferos de una planta, Sphaeranthus indicus. Adicionalmente se refiere a una composición herbácea que contiene un extracto obtenido de los capítulos florares y fructíferos de Sphaeranthus indicus, que como un marcador bioactivo comprende un compuesto, 3a-hidroxi-5a, 9-dimetil-3-metilen-3a, 4, 5, 5a, 6, 7, 8, 9b-octahidro-3Hnapfto[1, 2-b]furan-2-ona (7-hidroxi-4, 11 (13) -eudesmadien-12, 6-olida) (compuesto 1) y opcionalmente otro activo (o activos) para el tratamiento eficaz de trastornos inflamatorios. La presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica que como un ingrediente activo comprende 3a-hidroxi-5a, 9-dimetil-3-metilen3a, 4, 5, 5a, 6, 7, 8, 9b-octahidro-3H-nafto[1, 2-b]furan-2-ona (compuesto 1) y vehículos farmacéuticamente aceptables,

para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios. También se refiere a un método de fabricación de las composiciones. Las composiciones de la presente invención están adaptadas para el tratamiento de trastornos inflamatorios. La invención también se refiere a la actividad inhibidora del factor -α de necrosis tumoral (TNF-α) e interleucina (IL-1, IL-6, IL-8) de las composiciones. La presente invención se refiere adicionalmente a la inhibición de la expresión de la molécula 1 de adhesión intracelular (ICAM-1) , la molécula 1 de adhesión celular-vascular (VCAM1) y E-Selectina por las -composiciones.

[002] La invención también desvela usos médicos de las composiciones para el tratamiento de trastornos inflamatorios. Opcionalmente, el extracto o composición que comprende el compuesto 1 puede usarse en combinación con al menos cualquier otro agente antiinflamatorio.

Antecedentes de la invención [003] La inflamación desempeña una función fundamental en las defensas del hospedador y en el desarrollo de la enfermedad inmunomediada. La respuesta inflamatoria se inicia en respuesta a lesiones (por ejemplo traumatismo, isquemia y partículas extrañas) e infección (por ejemplo infección bacteriana o viral) por acontecimientos múltiples, incluyendo mediadores químicos (por ejemplo citocinas y prostaglandinas) y células inflamatorias (por ejemplo leucocitos) . Se caracteriza por flujo sanguíneo aumentado en los tejidos, lo que produce pirexia, eritema, endurecimiento y dolor. Una delicada interacción bien equilibrada entre elementos inmunitarios humorales y celulares en la respuesta inflamatoria permite la eliminación de agentes nocivos y el inicio de la restauración del

tejido dañado. Cuando esta delicada interacción equilibrada se altera, la respuesta inflamatoria puede producir daños considerables a tejidos normales y puede ser más nociva que la agresión original que inicia la reacción. En estos casos de respuestas inflamatorias descontroladas, se necesita intervención clínica para impedir la lesión tisular y la disfunción orgánica. Enfermedades tales como artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, asma, alergias, síndrome de choque séptico, ateroesclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, entre otras afecciones clínicas, se caracterizan por inflamación crónica.

[004] Las citocinas, especialmente IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α, desempeñan una importante función en el proceso inflamatorio.

[005] Los macrófagos producen principalmente TNF-α, una citocina pleiotrópica, pero también pueden producirla otros tipos de células. El TNF-α demuestra actividades beneficiosas así como patológicas. Tiene efectos tanto estimulantes del crecimiento como propiedades inhibidoras del crecimiento, además de ser autorreguladora. Las funciones beneficiosas del TNF-α incluyen el mantenimiento de la homeostasis regulando el ritmo circadiano del organismo, generando una respuesta inmunitaria frente a infecciones bacterianas, virales, fúngicas y parasitarias, sustituyendo o remodelando tejido lesionado estimulando el crecimiento de fibroblastos y como sugiere el nombre, destruyendo determinados tumores.

[006] Aunque el TNF-α desempeña una función crítica en las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas, la producción inapropiada del TNF-α puede producir cambios patológicos que dan como resultado la inflamación 55 crónica y el daño tisular. Se ha demostrado que el TNF-α desempeña una función crucial en la patogénesis de muchas enfermedades inflamatorias crónicas tales como enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis reumatoide refractaria, artritis no reumatoide crónica, osteoporosis, reabsorción ósea, cardiopatía coronaria, vasculitis, colitis ulcerosa, psoriasis, síndrome de distrés respiratorio del adulto, diabetes, trastornos de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado y enfermedad Alzheimer. La interleucina-1 (IL-1) es una parte importante del sistema inmunitario innato, que regula funciones del sistema inmunoadaptativo. El equilibrio entre IL-1 y antagonistas de receptores de IL-1 (IL-1ra) en tejidos locales influye en el posible desarrollo de una enfermedad inflamatoria y daño estructural resultante. En presencia de una cantidad en exceso de IL-1, pueden desarrollarse trastornos inflamatorios e inmunitarios en articulaciones, pulmones, tracto gastrointestinal, sistema nervioso central (SNC) o vasos sanguíneos.

[007] Entre los diversos trastornos inflamatorios, la artritis reumatoide (AR) es un trastorno autoinmunitario. La AR es una enfermedad inflamatoria articular, crónica, sistémica, de etiología desconocida. En la AR, la pared sinovial normalmente fina de las articulaciones se sustituye por un tejido de fibrocolagenasa invasor, inflamatorio, muy vascularizado (paño) , que destruye tanto al cartílago como al hueso. Las zonas que pueden verse afectadas incluyen las articulaciones de las manos, muñecas, cuello, mandíbula, codos, rodilla, pies y tobillos. La destrucción del cartílago en la AR está relacionada con la expresión aberrante de citocinas y factores de crecimiento en las articulaciones afectadas.

[008] Dos citocinas clínicamente importantes liberadas en la membrana sinovial son la IL-1β y el TNF-α. El TNF-α

puede regular positivamente su propia expresión así como facilitar la expresión de otros genes implicados en la AR, incluyendo IL-1β, IL-6, IL-8, ciclooxigenasa-2 (COX-2) , óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) , molécula 1 de adhesión intracelular (ICAM-1) , molécula 1 de adhesión vascular-celular (VCAM-1) y E-Selectina. Este tipo de bucle regulador positivo puede amplificar y perpetuar respuestas inflamatorias locales. Por lo tanto, la sobreexpresión o expresión inapropiada de TNF-α conduce a un aumento coordinado en la expresión de muchos genes cuyos productos median respuestas inflamatorias e inmunitarias y por lo tanto conducen a las manifestaciones clínicas de la AR.

[009] La acumulación y retención de leucocitos es un acontecimiento crítico en la patogénesis de todos los trastornos inflamatorios crónicos incluyendo la AR. Además, la adhesión de leucocitos circulantes, especialmente 20 monocitos, en el endotelio vascular es también un acontecimiento crucial en el desarrollo de la ateroesclerosis. Este proceso depende de la interacción entre las moléculas de adhesión expresadas sobre la superficie de células endoteliales tales como ICAM-1, VCAM-1 y E-Selectina y sus ligandos afines en leucocitos. Por tanto, la ICAM-1, VCAM-1 y E-Selectina son responsables de la acumulación de células inflamatorias, tales como neutrófilos, eosinófilos y linfocitos T, desde la circulación al sitio de inflamación. Estas proteínas de adhesión están normalmente a bajo nivel en la superficie de células endoteliales pero están enormemente inducidas por diversas citocinas proinflamatorias tales como TNF-α.

La terapia más habitual para el tratamiento de los trastornos inflamatorios implica el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) por ejemplo naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno para aliviar síntomas tales como dolor. Sin embargo, a pesar del amplio uso de los AINE, muchos individuos no pueden tolerar las dosis necesarias para tratar el trastorno durante un periodo de tiempo prolongado ya que se sabe que los AINE producen úlceras gástricas. Además, los AINE solo tratan los síntomas del trastorno y no la causa.

Cuando los pacientes no responden a los AINE, se usan otros fármacos tales como metotrexato, sales de 35 oro, D-penicilamina y corticoesteroides. Estos fármacos también tienen efectos tóxicos significativos.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio mediado por TNF-α, interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8) y molécula 1 de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) , molécula 1 de adhesión vascular

celular (VCAM-1) y E-Selectina, en la que dicha composición comprende, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un extracto de capítulos florares y fructíferos de la planta Sphaeranthus indicus, junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el extracto de Sphaeranthus indicus contien.

3. hidroxi-5a, 9-dimetil-3-metilen3a, 4, 5, 5a, 6, 7, 8, 9b-octahidro-3H-napfto[1, 2-b]furan-2-ona (compuesto 1) como un marcador bioactivo.

3. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el extracto de Sphaeranthus indicus contiene el 2-9% del compuesto 1. 15

4. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio mediado por TNF-α, interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8) y molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1) , molécula 1 de adhesión vascularcelular (VCAM-1) y E-Selectina, en la que dicha composición, comprende una cantidad terapéuticamente eficaz d.

3. hidroxi-5a, 9-dimetil-3-metilen-3a, 4, 5, 5a, 6, 7, 8, 9b-octahidro-3H-napfto[1, 2-b]furan-2-ona (compuesto 1) como un ingrediente activo junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.

5. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha composición se formula para administración oral, tópica o transdérmica.

6. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis reumatoide refractaria, artritis no reumatoide crónica, osteoporosis/reabsorción ósea, cardiopatía coronaria,

ateroesclerosis, vasculitis, colitis ulcerosa, psoriasis y síndrome de distrés respiratorio del adulto.

7. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el trastorno inflamatorio es artritis reumatoide.

8. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el trastorno inflamatorio es enfermedad intestinal inflamatoria.

9. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el trastorno inflamatorio es colitis ulcerosa. 40

10. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el trastorno inflamatorio es ateroesclerosis.

11. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio de acuerdo con una 45 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el trastorno inflamatorio es psoriasis.

12. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que adicionalmente comprende al menos un agente antinflamatorio.

13. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, como se reivindica en la reivindicación 12, en el que el agente antiinflamatorio es seleccionado de prednisolona, hidrocortisona, metotrexato, sulfasalazina, naproxeno, diclofenaco o ibuprofeno.