Derivados de espiro-pirano-pirazol.

Un compuesto de fórmula general Ia,**Fórmula**

en la que

p se selecciona de 0 o 1;

R1 se selecciona de alquilo C1-4 lineal o ramificado; u opcionalmente al menos arilo monosustituido;

R2 se selecciona de H; OH o un grupo O-alquilo C1-4 lineal o ramificado;

R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo de C1-10, lineal o ramificado; alquenilo de C3-8, lineal o ramificado; alquil(C1- 6)arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil(C1-6)heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil(C1-6)cicloalquilo(C4-8) opcionalmente al menos monosustituido, en los que el grupo cicloalquilo puede estar saturado o insaturado, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, a cualquier proporción de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

en el que los grupos arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo, están sustituidos en el sistema de anillo del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquilheterociclilo, por sustituyentes seleccionados de OH, SH, ≥O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH; NRxRy, con Rx y Ry siendo independientemente H o un alquilo de C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -O-alquilo-C1-6 (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un -Salquilo- C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C(O)-O-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido y

en el que alquilos o alquenilos pueden estar sustituidos o insustituidos, en los que los sustituyentes de alquilos o alquenilos están seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH o OH.

Derivados de espiro-pirano-pirazol

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a compuestos que tienen actividad farmacolïgica hacia el receptor sigma (σ) y mïs particularmente a algunos derivados de espiro-pirano-pirazol, a procedimientos de preparaciïn de tales compuestos, a composiciones farmacïuticas que los comprenden y a su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento de psicosis.

Antecedentes de la invenciïn La bïsqueda de nuevos agentes terapïuticos en los ïltimos aïos ha sido ayudada en gran medida por la mejor comprensiïn de la estructura de proteïnas y otras biomolïculas asociadas a enfermedades diana. Una clase importante de estas proteïnas es el receptor sigma (σ) , un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disfïricos, alucinïgenos y estimulantes cardïacos de los opioides. A partir de los estudios de la biologïa y funciïn de los receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser ïtiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos del movimiento tales como la distonïa y la discinesia tardïa y trastornos motores asociados con la corea de Huntington o el sïndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . Se ha informado de que el conocido ligando del receptor sigma rimcazol muestra clïnicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Sny der, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatr y 1989, 1, 7) . Los sitios de uniïn sigma tienen una afinidad preferencial por los isïmeros dextrorrotatorios de ciertos opiïceos benzomoríanos, tales como (+) SKF 10047, (+) ciclazocina y (+) pentazocina y tambiïn por algunos narcolïpticos tales como haloperidol.

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden discriminarse por los isïmeros estereoselectivos de estos fïrmacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (σ-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (σ-2) . El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma endïgenos aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacolïgicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulaciïn de la funciïn del receptor de glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotecciïn, comportamiento y cogniciïn (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86) . La mayorïa de los estudios han insinuado que los sitios de uniïn sigma (receptores) son elementos plasmalemales de la cascada de transducciïn de seïales. Los fïrmacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos se han evaluado como antipsicïticos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077) . La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la posibilidad de que pueda servir como una uniïn entre los tres sistemas.

Todavïa existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacolïgica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos y que tienen buenas propiedades de “capacidad farmacolïgica”, es decir, buenas propiedades farmacïuticas relacionadas con la administraciïn, distribuciïn, metabolismo y excreciïn.

La tïcnica mïs aproximada conocida comprende benzimidazoles del documento WO2003035065 para la inhibiciïn de cinasas. Los compuestos de tetrahidro-piranopirazol que presentan actividad moduladora de cannabinoides se describen en los documentos WO2007001939 y FR2875230. Ninguno de ellos presenta anïlogos o variantes de espiro-pirano-pirazol.

Las espiropiperidinas se conocen como ligandos potentes a receptores sigma (Maier et al, J Med Chem, 2002, 45, 438-448 y Maier et al, J Med Chem, 2002, 45, 4923-4930) . Sin embargo, tales espiropiperidinas muestran anillos de benzopirano y benzofurano.

Sumario de la invenciïn Los inventores han encontrado ahora una familia de derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] estructuralmente distintos que son inhibidores particularmente selectivos del receptor sigma.

La memoria descriptiva actual se refiere a compuestos de fïrmula general (I) ,

(I)

en la que m se selecciona de 1, 2 o 3, nse selecciona de 1, 2 o 3 ym + n es o bien 3, 4 o 5;

p se selecciona de 0 o 1

la lïnea de puntos ……… es o bien un enlace simple o bien un doble enlace;

si p es 1, la lïnea de puntos ……… es o bien un enlace simple o bien un doble enlace;

si p es 0, la lïnea de puntos ……… es un enlace simple;

R1

se selecciona de hidrïgeno; grupo alifïtico de C1-6 lineal o ramificado al menos monosustituido; arilo 10 opcionalmente al menos monosustituido; alquilarilo opcionalmente al menos monosustituido;

R2

se selecciona de hidrïgeno; un grupo alifïtico de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; O-R con R siendo H o un grupo alifïtico de C1-6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;

R3 se selecciona de hidrïgeno; un grupo alifïtico de C1-18 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquilarilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquilheterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquilcicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; o COOR’ con R’ siendo bien H o bien alquilo de C1-4;

opcionalmente en forma de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros o diastereïmeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros y/o diastereïmeros, a cualquier proporciïn de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

Un primer aspecto de la presente invenciïn se refiere a compuestos de fïrmula general Ia.

Ia en la que p se selecciona de 0 o 1;

R’ se selecciona de alquilo de C1-4 lineal o ramificado; o arilo opcionalmente al menos monosustituido;

R2 se selecciona de H; OH o un grupo O-alquilo de C1-4 lineal o ramificado;

R3 se selecciona de hidrïgeno; alquilo de C1-10, lineal o ramificado; alquenilo de C3-8, lineal o ramificado; alquil (C16) arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil (C1-6) heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil (C1-6) cicloalquilo (C4-8) opcionalmente al menos monosustituido, en el que el grupo cicloalquilo puede estar saturado o insaturado,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros o diastereïmeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros y/o diastereïmeros, a cualquier proporciïn de mezclado,

o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

en los que los grupos arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo, estïn sustituidos en el sistema de anillo del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo; heterociclilo o alquilheterociclilo, por sustituyentes seleccionados de OH, SH, =O, halïgeno (F, Cl, Br, I) , CN, NO2, COOH; NRxRy, con Rx y Ry siendo independientemente H o un alquilo de C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –O-alquilo-C1-6 (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –Salquilo-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C (O) -alquilo C1-6 saturado

o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C (O) -O-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido

y

en los que alquilos o alquenilos pueden estar sustituidos o insustituidos, en los que los sustituyentes de alquilos o alquenilos estïn seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH o OH.

En el contexto de la presente invenciïn, grupo alifïtico o radical alifïtico incluye alquilo, alquenilo y alquinilo.

En el contexto de la presente invenciïn, se entiende que grupo o radical alquilo significa hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, que pueden estar o no estar sustituidos o mono o polisustituidos. Por otro lado, los grupos alquenilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula general Ia,

Ia en la que p se selecciona de 0 o 1;

R1 se selecciona de alquilo C1-4 lineal o ramificado; u opcionalmente al menos arilo monosustituido;

R2 se selecciona de H; OH o un grupo O-alquilo C1-4 lineal o ramificado;

R3 se selecciona de hidrïgeno; alquilo de C1-10, lineal o ramificado; alquenilo de C3-8, lineal o ramificado; alquil (C1

6) arilo opcionalmente al menos monosustituido; alquil (C1-6) heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o alquil (C1-6) cicloalquilo (C4-8) opcionalmente al menos monosustituido, en los que el grupo cicloalquilo puede estar saturado o insaturado, opcionalmente en forma de uno de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros o diastereïmeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros y/o diastereïmeros, a cualquier proporciïn de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

en el que los grupos arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquil-heterociclilo, estïn sustituidos en el sistema de anillo del arilo o alquil-arilo, cicloalquilo o alquil-cicloalquilo, heterociclilo o alquilheterociclilo, por sustituyentes seleccionados de OH, SH, =O, halïgeno (F, Cl, Br, I) , CN, NO2, COOH; NRxRy, con Rx y Ry siendo independientemente H o un alquilo de C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no 20 sustituido; un –O-alquilo-C1-6 (alcoxilo) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un –Salquilo-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C (O) -alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo -C (O) -O-alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido y

en el que alquilos o alquenilos pueden estar sustituidos o insustituidos, en los que los sustituyentes de alquilos o alquenilos estïn seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, NH2, SH o OH.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de • 6’-metoxi-1’-fenil-4’, 6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-furo[3, 4-c]pirazol];

• 1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-4’, 6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-furo[3, 4-c]pirazol]; 30 • 1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-4’, 6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-furo[3, 4-c]pirazol];

• 1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-fenil-1-propil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isopropil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isobutil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1-pentil-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isopentil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1- (3-metilbut-2-en-1-il) -1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1-octil-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (ciclohexan-1-ilmetil) -6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-fenil-1- (2-feniletil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-fenil-1- (3-fenilpropil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-fenil-1- (4-fenilbutil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (furan-2-ilmetil) -6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1- (4-metoxibencil) -1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (4-fluorobencil) -6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-bencil-6’-metoxi-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-metil-1- (3-fenilpropil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (4-fluorobencil) -6’-metoxi-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isopentil-6’-metoxi-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-metil-1-propil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-bencil-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol]-6’-ol;

• 1-bencil-1’-metil-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-bencil-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol]; o

• 1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-bencil-6’-hidroxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-bencil-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isopentil-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (3-metilbut-2-en-1-il) -1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1’-fenil-1- (3-fenilpropil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isopentil-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (3-metilbut-2-en-1-il) -1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1’-metil-1- (3-fenilpropil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol] o

• 1- (ciclohexan-1-ilmetil-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol]

opcionalmente en forma de uno de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros o diastereïmeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros y/o diastereïmeros, a cualquier proporciïn de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de

• 6’-metoxi-1’-fenil-4’, 6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-furo[3, 4-c]pirazol];

• 1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-4’, 6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-furo[3, 4-c]pirazol];

• 1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-4’, 6’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-furo[3, 4-c]pirazol];

• 1-bencil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-fenil-1-propil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isopropil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-butil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isobutil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1-pentil-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isopentil-6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1- (3-metilbut-2-en-1-il) -1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1-octil-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (ciclohexan-1-ilmetil) -6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-fenil-1- (2-feniletil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-fenil-1- (3-fenilpropil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-fenil-1- (4-fenilbutil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (furan-2-ilmetil) -6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1- (4-metoxibencil) -1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (4-fluorobencil) -6’-metoxi-1’-fenil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-bencil-6’-metoxi-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-metil-1- (3-fenilpropil) -6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1- (4-fluorobencil) -6’-metoxi-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-isopentil-6’-metoxi-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 6’-metoxi-1’-metil-1-propil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-bencil-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol]-6’-ol;

• 1-bencil-1’-metil-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

• 1-bencil-1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol]; o

• 1’-metil-6’, 7’-dihidro-1’H-espiro[piperidin-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol];

opcionalmente en forma de uno de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros o diastereïmeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros y/o diastereïmeros, a cualquier proporciïn de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, caracterizado porque el compuesto es 1-bencil-1’-fenil-1’H35 espiro[piperidina-4, 4’-pirano[4, 3-c]pirazol]

opcionalmente en forma de uno de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros o diastereïmeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisïmeros, preferiblemente enantiïmeros y/o diastereïmeros, a cualquier proporciïn de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

5. Procedimiento de producciïn de un compuesto de acuerdo con la fïrmula Ia, en el que un compuesto de la fïrmula IIIa en la que R1, R2, R3 y p son segïn se definen en la reivindicaciïn 1 se hace reaccionar con ïcido para formar un compuesto de acuerdo con la fïrmula Ia.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 5, en el que como una etapa siguiente se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la fïrmula Ia, en la que p es 0 y R3 es C (O) OR’ con una soluciïn de KOH en agua para formar un compuesto de acuerdo con la fïrmula Ia con R3 siendo H

o en el que como una etapa siguiente se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la fïrmula Ia en la que p es 1 y R3 es bencilo con NH4+HCOO- con un catalizador de Pd/C para formar un compuesto de acuerdo con la fïrmula Ia con R3 siendo H, preferentemente en el que como una etapa siguiente se hace reaccionar un compuesto de acuerdo con la fïrmula Ia en la que R3 es hidrïgeno con un compuesto R3-X con X siendo un grupo saliente y K2CO3 a reflujo para formar un compuesto de acuerdo con la fïrmula Ia con R3 siendo segïn se define en la reivindicaciïn 1, salvo H.

7. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto segïn se define en la reivindicaciïn 1 o una sal o solvato farmacïuticamente aceptable del mismo y un excipiente, coadyuvante o vehïculo farmacïuticamente aceptable.

8. Uso de un compuesto segïn se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la producciïn de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por receptor sigma,

en el que la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoproteïnas, sïndrome metabïlico, tratamiento de niveles de triglicïridos elevados, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto trastorno esporïdico como familiar (hipertrigliceridemia hereditaria) , migraïa, obesidad, artritis, hipertensiïn, arritmia, ïlcera, dïficits de aprendizaje, memoria y atenciïn, trastornos del conocimiento, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de desmielinizaciïn, adicciïn a fïrmacos y sustancias quïmicas incluyendo cocaïna, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardïa, ataque isquïmico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresiïn, estrïs, afecciïn psicïtica, esquizofrenia; inflamaciïn, enfermedades autoinmunes o cïncer, o en el que la enfermedad es dolor, especialmente dolor neuropïtico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecïnica.

9. Un compuesto segïn se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por receptor sigma,

en el que la enfermedad es diarrea, trastornos de lipoproteïnas, sïndrome metabïlico, tratamiento de niveles de triglicïridos elevados, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto trastorno esporïdico como familiar (hipertrigliceridemia hereditaria) , migraïa, obesidad, artritis, hipertensiïn, arritmia, ïlcera, dïficits de aprendizaje, memoria y atenciïn, trastornos del conocimiento, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de desmielinizaciïn, adicciïn a fïrmacos y sustancias quïmicas incluyendo cocaïna, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardïa, ataque isquïmico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresiïn, estrïs, afecciïn psicïtica, esquizofrenia; inflamaciïn, enfermedades autoinmunes o cïncer, o en el que la enfermedad es dolor, especialmente dolor neuropïtico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecïnica.