Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol.

Un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B)**Fórmula**

en las que

R es -OH o,

cuando R1 es -O-C(O)-5 alquilo (C1-C4) u -O-C(O)-arilo, R es el mismo que R1 u -OH;

R1 es -OH, F, Cl, -O-C(O)-alquilo (C1-C4), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C4) u -O-C(O)-O-arilo; y R2 es -OH, -O-alquilo (C1-C4) u -O-CH2-CH2-O-R2a; con la condición de que cuando R es -OH y R1 es -OH, R2 sea -OH u -O-CH2-CH2-O-R2a;

R2a es H, -C(O)-alquilo (C1-C4), -C(O)-arilo, -C(O)-O-alquilo (C1-C4) o -C(O)-O-arilo.

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados de dioxa- biciclo [3.2.1] octano-2,3,4-triol Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de dioxa-biciclo [3.2.1] octano-2,3,4-triol, composiciones farmacéuticas y los usos de los mismos como inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT).

Antecedentes

La obesidad es un problema de salud significativo debido a sus graves complicaciones médicas que incluyen comorbilidades tales como hipertensión, resistencia a insulina, diabetes, enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardíaca (denominadas colectivamente síndrome metabólico). La obesidad y sus comorbilidades relacionadas continúan provocando problemas de salud crecientes en el mundo desarrollado y están comenzando a afectar también al mundo en desarrollo. Las consecuencias negativas para la salud de la obesidad la hacen la segunda causa principal de muerte prevenible en los Estados Unidos y provocan un efecto económico y psicosocial significativo en la sociedad. Véase, McGinnis M, Foege WH, "Actual Causes of Death in the United States," JAMA, 27, 227-12 (1993). Existe la necesidad de identificar y desarrollar nuevas medicaciones que traten y/o prevengan la obesidad y sus comorbilidades asociadas, en particular diabetes de tipo II (Tipo 2).

Más recientemente, se ha mostrado que los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa (SGLT), particularmente inhibidores de SGLT2, bloquean la reabsorción de glucosa del filtrado renal al glomérulo induciendo de este modo excreción de glucosa en la orina. A medida que se excreta glucosa en exceso, hay una reducción del nivel de glucosa en sangre, reducción del almacenamiento hepático de la glucosa, reducción de la secreción de insulina y, posteriormente, reducción de la conversión de carbohidratos a grasa y, en última instancia, reducción de la grasa acumulada. Se espera que la inhibición selectiva de SGLT2 normalice la glucosa en plasma potenciando la excreción de glucosa. En consecuencia, los inhibidores de SGLT2 proporcionan un medio atractivo para la mejora de las condiciones diabéticas sin aumentar el peso corporal o el riesgo de hipoglucemia. Véase, Isaji, M., Current Opinión Investigational Drugs, 8(4), 285-292 (27). Para una revisión general de SGLT como una diana terapéutica, véase también Asano, T., y col., Drugs ofthe Future, 29(5), 461-466 (24).

Pueden encontrarse ejemplos representativos de glucósidos que se ha mostrado que son útiles para el tratamiento de NIDDM y obesidad en las siguientes divulgaciones: Patentes de Estados Unidos N°: 6.515.117; 6.414.126; 7.11.856; 7.169.761; y 7.22.35; Publicaciones de Estados Unidos N°: US22/111315; US22/13793; US24/138439; US25/233988; US26/25349; US26/35841; y US26/632722; y Publicaciones de PCT N°: W1/27128; W2/44192; W2/88157; WO3/99836; WO4/87727; W5/21566;

WO5/85267; W6/838; W6/2912; WO6/62224; W7/445; W7/9361; y W8/2824.

Ciertos glucósidos son genotóxicos y afectan al material genético de una célula de modo que pueden ser potencialmente mutagénicos o cancinogénicos. Pueden detectarse materiales genotóxicos usando ensayos convencionales tales como el ensayo de micronúcleos de células de mamífero in vitro (MNvit), borrador de las directrices de ensayo de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (OCDE) (borrador TG) 487 (27); ensayo de aberración cromosómica de mamífero in vitro, OCDE TG 473 (1997); ensayo de mutación inversa bacteriana, OCDE TG 471 (1997); ensayo de micronúcleos de eritrocitos de mamífero, OCDE TG 474 (1997); o similares. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro y/o prevención de la obesidad y sus comorbilidades asociadas, en particular, diabetes de tipo 2 y trastornos relacionados.

Sumario

Un aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B)

R

R

(A)

(B)

en las que

R es -OH o, cuando R1 es --C()-alquilo (C1-C4) u --C()-arilo, R es el mismo que R1 u -OH;

R1 es -OH, F, Cl, --C()-alquilo (C1-C4), --C()-arilo, --C()--alquilo (C1-C4) u --C()--arilo; y

R2 es -OH, -O-alquilo (C1-C4) u --CH2-CH2--R2a;

con la condición de que cuando R es -OH y R1 es -OH, R2 sea -OH u --CH2-CH2--R2a;

R2a es H, -C()-alquilo (C1-C4), -C()-arilo, -C()--alquilo (C1-C4) o -C()--arilo;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (1) un compuesto de la presente invención y (2) un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico adicional. Los agentes preferidos incluyen agentes anti-obesidad y/o agentes anti-diabéticos.

También se describe un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o afección modulado por la inhibición de SGLT2 en animales que incluye la etapa de administrar a un animal (preferentemente, un ser humano) que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo). Las enfermedades, afecciones, y/o trastornos modulados por la inhibición de SGLT2 incluyen, por ejemplo, diabetes de tipo II, nefropatía diabética, síndrome de resistencia a insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, tolerancia a la glucosa alterada, obesidad (incluyendo control del peso o mantenimiento del peso), hipertensión y reducción del nivel de glucosa en la sangre.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos (en particular, agentes anti-obesidad y anti-diabéticos descritos posteriormente en el presente documento). La terapia de combinación puede administrarse como (a) una composición farmacéutica individual que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una primera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional descrito en el presente documento y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de forma simultánea o secuencial y en cualquier orden.

Debe entenderse que tanto el sumario anterior como la siguiente descripción detallada son solamente ejemplares y explicativos y no restrictivos de la invención, como se reivindica.

Descripción detallada

Esta invención puede entenderse incluso más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones ejemplares de la invención y los ejemplos incluidos en la misma.

Antes de que los compuestos, composiciones y procedimientos se desvelen y se describen, se entenderá que esta invención no se limita a los procedimientos sintéticos específicos de preparación que, por supuesto, pueden variar. También se entenderá que la terminología usada en el presente documento es únicamente con fines de describir realizaciones particulares y no pretende ser limitante. El plural y el singular deben tratarse como intercambiables, salvo indicación del número.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de fórmula general CnH2n+i. El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (C1-C6)" se refiere a un grupo alifático monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, í-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3- dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). De forma análoga, la porción alquilo (es decir, resto alquilo) de un grupo alcoxi tiene la misma definición que anteriormente. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el radical alcano o el resto alquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (generalmente, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes de halógeno, tales como percloro o perfluoroalquilos) independientemente seleccionados entre el grupo de sustituyentes enumerados.

"Arilo" se refiere a un anillo aromático, tal como benceno, fenilo o naftaleno.

La frase "cantidad terapéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B)

en las que

R es -OH o, cuando R1 es --C()-alquilo (C1-C4) u --C()-arilo, R es el mismo que R1 u -OH;

R1 es -OH, F, Cl, --C()-alquilo (C1-C4), --C()-arilo, --C()--alquilo (C1-C4) u --C()--arilo; y

R2 es -OH, -O-alquilo (C1-C4) u --CH2-CH2--R2a; con la condición de que cuando R es -OH y R1 es -OH, R2

sea -OH u --CH2-CH2--R2a;

R2a es H, -C()-alquilo (C1-C4), -C()-arilo, -C()--alquilo (C1-C4) o -C()--arilo.

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de Fórmula (A).

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es -OH.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es -OH.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es --CH2CH2H.

6. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

éster del ácido (1 R,2S,3S,4R,5S)-3,4-diacetoxi-1-acetoximetil-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6,8-dioxa- biciclo[3.2.1]oct-2-il acético;

éster del ácido (1 R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-2,3,4-trihidroxi-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-1- ilmetil acético;

éster etílico del ácido (1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-2,3,4-trihidroxi-6,8-dioxa- biciclo[3.2.1 ]oct-1 -ilmetil éster carbónico;

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-[D5]etoxi-bencil)-fenil]-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; éster del ácido 2-{4-[2-cloro-5-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-trihidroxi-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]oct-5-il)- bencil]-fenoxi}-etil acético;

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-Cloro-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-bencil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-

triol; y

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-Cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-1-fluorometil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-cloro-3-(4-hidroxi-

bencil)-fenil]-1 -hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1 ]octano-2,3,4-triol.

8. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-cloro-3-[(4-etoxi-fenil)-hidroxi-metil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-

2.3.4- triol;

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-Cloro-3-[(R)-(4-etoxi-fenil)-hidroxi-metil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano- 35 2,3,4-triol; y

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-Cloro-3-[(S)-(4-etoxi-fenil)-hidroximetil]-fenil}-1-hidroximetil-6,8-dioxa-biciclo[3.2.1]octano-

2.3.4- triol.

9. Una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un excipiente, diluyente o vehículo

farmacéuticamente aceptable.

1. La composición de la reivindicación 9 en la que dicho compuesto o dicha sal terapéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

11. La composición de las reivindicaciones 9 o 1 que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de un agente anti-obesidad y un agente anti-diabético.

12. La composición de la reivindicación 11 en la que dicho agente anti-obesidad es seleccionado del grupo que

consiste en rimonabant, taranabant, surinabant, otenabant, SLV319 (CAS N° 464213-1-3), AVE1625 (CAS N° 35897-97-5), dirlotapida, mitardapida, implitapida, R56918 (CAS N° 43987), CAS N° 913541-47-6, lorcaserina, cetilistat, PYY3-36, naltrexona, oleoil-estrona, obinepitida, pramlintida, tesofensina, leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistat, exenatida, AOD-964 (CAS N° 221231-1-3) y sibutramina.

13. La composición de la reivindicación 11 en la que dicho agente anti-diabético es seleccionado del grupo que

consiste en metformina, acetohexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, tolbutamida, tendamistat, trestatina, acarbosa, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q, salbostatina, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, exendina-3, exendina-4, liraglutida, 15 trodusquemina, reservatrol, extracto de hirtiosal, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagllptlna.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, para su uso en el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados con la obesidad en animales.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del 2 mismo, o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, para su uso en el tratamiento o retardo

de la progresión o aparición de diabetes de tipo 2 y trastornos relacionados con la diabetes en animales.