Derivados de diaza-espiro-piridinona sustituidos novedosos para uso en enfermedades mediadas por MCH-1.

Compuesto según la fórmula (I)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo,

una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en la que:

A es un radical según la fórmula (II)

en la que

k, l, m, n son cada uno independientemente entre sí, un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que (k+l) y (m+n) sean igual a 2, 3, 4 ó 5; en la que uno de los restos -CH2- puede reemplazarse por O; y en la que cada uno de los restos -CH2- puede estar sustituido con oxo;

X es CH o N;

R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y alquiloxicarbonilo C1-5;

R4, R5 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3;

p es un número entero, igual a cero, 1, 2 ó 3;

q es un número entero, igual a cero, 1, 2 ó 3;

Y1, Y3 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace sencillo, O, NR7, S, SO y SO2;

en el que R7 se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;

Y2 es un radical hidrocarbonado C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, en el que uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente por un radical seleccionado del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio y formilo;

B es un anillo de 6 miembros que contiene cero, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con r sustituyentes R6 seleccionados, cada uno independientemente entre sí, del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3; y en el que r es un número entero, igual a 1 ó 2; o dos sustituyentes R6 pueden combinarse para dar un radical -CH2CH2CH2- u -OCH2O-;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene el número indicado de átomos de carbono; en el que el radical puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio y formilo; y halo es flúor, cloro, bromo o yodo.

Derivados de diaza-espiro-piridinona sustituidos novedosos para uso en enfermedades mediadas por MCH-1

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de diaza-espiro-piridinona sustituida con arilo y heteroarilo que tienen actividad antagonista de la hormona concentradora de melanina (MCH) , en particular actividad de MCH-1. Se refiere además a su preparación, a composiciones los que comprenden y a su uso como medicamento.

Antecedentes de la invención La hormona concentradora de melanina (MCH) es un polipéptido de 19 aminoácidos cíclico, que se produce principalmente por las neuronas hipotalámicas que se proyectan ampliamente por todo el sistema nervioso central

(SNC) (J. Comp. Neurol. (1992) 319, 218-245) . MCH media sus efectos a través de dos receptores acoplados a proteína G (GPCR) denominados MCH-1 y MCH-2 (revisados en Doggrell, 2003) . Mientras que en roedores sólo se expresa el receptor MCH-1, los seres humanos y primates expresan receptores tanto MCH-1 como MCH-2 (Genomics (2002) , 79, 785-792) . Originalmente, se consideró el receptor MCH-1 una diana valiosa para el tratamiento de obesidad ya que MCH promueve el comportamiento de alimentación en roedores (Nature (1996) , 380, 243-247) . Sin embargo, recientemente se ha mostrado que el antagonismo de MCH-1 produce perfiles ansiolíticos y antidepresivos en roedores (Nat. Med. (2002) 8, 825-830; Neuropharmacology (2004) , 46, 457-467; Neuropsychopharmacology (2006) , 31 (1) , 112-120; Neuropsychopharmacology (2006) , 31 (6) , 1135-1145) . Por tanto, actualmente se acepta de manera general que los receptores de MCH, particularmente el receptor MCH-1, son una buena diana para el tratamiento de trastornos del espectro afectivo (Eur. J. Neuroscience (2000) 12, 1194-1216) .

El ARNm y la proteína del receptor MCH-1 están distribuidos en diversos núcleos hipotalámicos incluyendo el núcleo paraventricular y varias estructuras límbicas implicados todos en la regulación de la emoción y el estrés (Eur. J. Neuroscience (2000) 12, 1194-1216) . Además, se detecta un denso marcaje en la corteza del núcleo accumbens (J. Comp. Neurol. (2001) 435, 26-40) . Se ha encontrado que la inyección de MCH directamente en el núcleo paraventricular aumenta la corticotropina (ACTH) en plasma y altera la arquitectura del sueño (Verret et al. 2003, BMC Neurosci 4:19) . MCH también induce la liberación del factor liberador de corticotropina (CRF) a partir de explantes hipotalámicos, un efecto que es sensible al bloqueo mediante un antagonista del receptor MCH-1 (J. Neuroendrocrinol. (2003) 15, 268-2729) . Por tanto parece probable que la estimulación del receptor MCH-1 provoca la activación del eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal (HPA) a través de aumentos en la liberación de CRF.

La inyección de MCH en la corteza del núcleo accumbens, en la que el receptor MCH-1 es abundante, aumentó la inmovilidad en una prueba de natación forzada en ratas, lo que sugiere un aumento del comportamiento depresivo (Soc. Neurosci. Abstr. (2004) 763, 9) . Además, Borowsky et al. (Nat. Med. (2002) 8, 825-830) notificaron el antagonista de MCH-1, SNAP-7941, que presenta efectos de tipo antidepresivo y ansiolítico en pruebas con roedores, lo que apoya un papel del receptor MCH-1 en depresión y ansiedad.

Antecedentes de la técnica anterior

Un gran número de compañías buscan ahora activamente el desarrollo de antagonistas de MCH-1 y se ha notificado una amplia gama de tipos estructurales en varias publicaciones de patente, principalmente en relación con la 45 regulación de la ingesta de alimentos y el gasto energético (Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15 (10) ) . La mayoría de los antagonistas de MCH notificados incorporan un centro básico y dos partes (hetero) aromáticas, unidas por dos grupos de unión. El documento WO 2005/085200 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd) da a conocer derivados de piridinona, pirimidinona y piridazinona para su uso como antagonistas de MCH-1. Los documentos WO 2003/033480, WO 2003/033476 y WO 2005/042541 (Glaxo Group Limited) , WO 2004/024702 (Boehringer Ingelheim Pharma GMBH & Co. KG) y WO 2005/103039 (Neurocrine Biosciences Inc.) dan a conocer diferentes heterociclos bicíclicos, tales como derivados de tienopirimid-4-ona, benzopirimid-4-ona y ftalimida, para su uso como antagonistas de MCH-1. Los documentos WO 2003/097047 y WO 2005/040157 (Eli Lilly and Company) y WO 2005/070925 (Aventis Pharma Deutschland GmbH) notifican diferentes heterociclos de anillos de 5 miembros aromáticos, tales como derivados de oxazol y oxadiazol, para su uso como antagonistas de MCH-1. Los documentos 55 WO 2004/011438 y WO 2005/070898 (Aventis Pharma Deutschland GMBH) dan a conocer derivados de urea cíclica sustituidos con diarilo como antagonistas de MCH-1.

Descripción de la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto con una afinidad de unión hacia receptores de hormona concentradora de melanina (MCH) , en particular hacia receptores MCH-1, en particular como antagonista.

Además, se ha encontrado que los compuestos según la invención presentan interacciones muy bajas o inexistentes con canales de hERG, interacciones que no son deseables, pero que están ampliamente asociadas con los 65 compuestos de la técnica anterior. Por tanto, se prefieren los compuestos de la invención con respecto a los compuestos de la técnica anterior por su carencia sustancial de interacciones con canales de hERG y su ausencia

de prolongación del intervalo QT. Este objetivo se logró mediante un derivado de diaza-espiro-piridinona sustituida novedoso según la fórmula general

(I)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en la que:

A es un radical según la fórmula (II)

enlaque k, l, m, n son cada uno independientemente entre sí, un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que (k+l) y (m+n) sean igual a 2, 3, 4 ó 5; en la que uno de los restos -CH2-puede reemplazarse por O; y en la que cada uno de los restos -CH2-puede estar sustituido con oxo;

Xes CH o N;

R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y alquiloxicarbonilo C1-5;

R4, R5 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3;

p es un número entero, igual a cero, 1, 2 ó 3;

q es un número entero, igual a cero, 1, 2 ó 3;

Y1, Y3 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace sencillo, O, NR7, S, SO y SO2; en el que R7 se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;

Y2 es un radical hidrocarbonado C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, en el que uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente por un radical seleccionado del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio y formilo;

B es un anillo de 6 miembros que contiene cero, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con r

sustituyentes R6 seleccionados, cada uno independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3; y en el que r es un número entero, igual a cero, 1 ó 2; o dos sustituyentes R6 pueden combinarse para dar un radical -CH2CH2CH2-u -OCH2O;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene el número indicado de átomos de 45 carbono; en el que el radical puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio y formilo;

halo es flúor, cloro, bromo o yodo.

En el marco de esta solicitud, con “compuestos según la invención” quiere decirse un compuesto según la fórmula general (I) , una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente 55 farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, en particular un compuesto según la fórmula (I) , una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo.

La invención también se refiere a un método para prevenir y/o tratar un trastorno o una enfermedad sensible al antagonismo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en la que:

A es un radical según la fórmula (II)

en la que k, l, m, n son cada uno independientemente entre sí, un número entero igual a 0, 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que (k+l) y (m+n) sean igual a 2, 3, 4 ó 5; en la que uno de los restos -CH2-puede reemplazarse por O; y en la que cada uno de los restos -CH2-puede estar sustituido con oxo;

XesCHoN;

R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y alquiloxicarbonilo C1-5;

R4, R5 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, 25 oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3;

p es un número entero, igual a cero, 1, 2 ó 3;

q es un número entero, igual a cero, 1, 2 ó 3;

Y1, Y3 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace sencillo, O, NR7, S, SO y SO2; en el que R7 se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;

Y2 es un radical hidrocarbonado C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, en el que uno o más átomos de 35 hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente por un radical seleccionado del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio y formilo;

B es un anillo de 6 miembros que contiene cero, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido con r sustituyentes R6 seleccionados, cada uno independientemente entre sí, del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, 40 oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3; y en el que r es un número entero, igual a 1 ó 2; o dos sustituyentes R6 pueden combinarse para dar un radical -CH2CH2CH2-u -OCH2O-;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene el número indicado de átomos de carbono; en el que el radical puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más 45 radicales seleccionados del grupo de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio y formilo; y

halo es flúor, cloro, bromo o yodo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque k, l, m, n son cada uno independientemente entre sí, 50 un número entero igual a 1, 2 ó 3, con la condición de que (k+l) y (m+n) sean igual a 2, 3 ó 4.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque A se selecciona del grupo de (a-1) , (b-1) , (b-3) , (b-5) y (c-2)

4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A es un radical según la fórmula (cc-2)

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es un radical según (aa-1) 10 o (bb-1)

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo 15 de hidrógeno, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-5.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X es carbono-H o nitrógeno.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque cada uno de R4 y R5 se 20 seleccionan, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, halo, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque p es cero o 1.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque q es cero. 25

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Y1 e Y3 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace sencillo y O.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque Y2 se selecciona del 30 grupo de -CH2-, -CH2CH2-y -CH=CH-.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque B es fenilo.

14. Compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque B está sustituido con un sustituyente halo. 35

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el resto B-Y1-Y2-Y3 se selecciona de los radicales (al-2) , (a1-3) y (a1-5) , opcionalmente sustituido con r sustituyentes R6

16. Compuesto según la reivindicación 1, una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en el que:

k, l, m, n son cada uno independientemente entre sí, un número entero igual a 1, 2 ó 3 con la condición de que (k+l) y (m+n) sean igual a 2, 3 ó 4; en la que uno de los restos -CH2-puede reemplazarse por O; y en la que cada uno de los restos -CH2-puede estar sustituido con oxo;

XesCHoN;

R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-5;

R4, R5 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, halo, alquilo C1-3 y alquiloxilo 15 C1-3;

p es un número entero, igual a cero o 1;

q es un número entero, igual a cero; 20 Y1, Y3 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace sencillo u O;

Y2 es un radical hidrocarbonado C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado; y

B es fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente halo R6.

17. Compuesto según la reivindicación 1, una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en el que:

A se selecciona del grupo de (a-1) , (b-1) , (b-3) , (b-5) y (c-2) ,

Xes CH o N; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-5;

R4, R5 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, halo, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3; p es un número entero, igual a cero o 1;

q es un número entero, igual a cero; el resto B-Y1-Y2-Y3 se selecciona de los radicales (a1-2) , (a1-3) y (al-5) , opcionalmente sustituido con r sustituyentes

R6

R6 es un sustituyente halo; y en el que r es un número entero, igual a 1 ó 2.

18. Compuesto según la reivindicación 1, una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en el que:

A se selecciona del grupo de (a-1) , (b-1) , (b-3) , (b-5) y (c-2) ,

Xes CH o N; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-5 y alquilo C1-3; 20 R4, R5 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno, halo, alquilo C1-3 y alquiloxilo C1-3; p es un número entero, igual a cero o 1; 25 q es un número entero, igual a cero; Y1, Y3 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de un enlace sencillo u O; Y2 es un radical hidrocarbonado C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado; y 30 B es fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente halo R6.

19. Compuesto según la reivindicación 1, una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en el que:

A se selecciona del grupo de (a-1) o (b-1) ;

XesCH; R3 es un metilo;

R4, R5 se seleccionan cada uno, independientemente entre sí, del grupo de hidrógeno o halo;

p es un número entero, igual a cero o 1;

q es un número entero, igual a cero;

Y1 es un enlace sencillo;

Y3 es O;

Y2 es un CH2; y

B es fenilo.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso como medicamento.

21. Composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

22. Composición farmacéutica según la reivindicación 21, caracterizada porque está en una forma adecuada para administrarse por vía oral.

23. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22, caracterizada porque

comprende además uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

24. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque comprende además uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de compuestos hipolipemiantes.

25. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

26. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 23, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos.

27. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 24, caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de compuestos hipolipemiantes.

28. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que el antagonismo del receptor de MCH, en particular el antagonismo del receptor MCH-1 es de uso terapéutico.

29. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos psiquiátricos, incluyendo pero sin limitarse a ansiedad, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos bipolares y depresión, psicosis, tales como esquizofrenia, y trastornos del sueño; obesidad; diabetes; trastornos sexuales y trastornos neurológicos.

30. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en combinación con uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de antidepresivos, ansiolíticos y antipsicóticos para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de ansiedad, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos bipolares y depresión, psicosis, tales como esquizofrenia, y trastornos del sueño.

31. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en combinación con uno o más compuestos distintos seleccionados del grupo de compuestos hipolipemiantes para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de obesidad.

32. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que el antagonismo del receptor de MCH, en particular el antagonismo del receptor MCH-1

es de uso terapéutico.

33. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su en la prevención y/o el tratamiento de trastornos psiquiátricos, incluyendo pero sin limitarse a ansiedad, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos bipolares y depresión, psicosis, tales como esquizofrenia, y trastornos del sueño; obesidad; diabetes; trastornos sexuales y trastornos neurológicos.