Derivados de ciclohexilpirazol-lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:**Fórmula**

en la que:

R1 es -H, 5 -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1- C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquil (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R10)(R11),**Fórmula**

en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula I; en la que m es 1, 2 o 3; en la que n es 0, 1 o 2; y en la que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace;

R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), 5 -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

-SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6),**Fórmula**

en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5;

en las que m es 1, 2 o 3; en las que n es 0, 1 o 2, y en las que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o**Fórmula**

R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R8 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8), - S(O2)-cicloalquilo (C3-C8) o -S(O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R9 es -H o -halógeno;

R10 y R11 son cada uno, de forma independiente, -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo;

R20 es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R21 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R22 es, de forma independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y

R23 es, de forma independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) o -C(O)O-alquilo (C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de ciclohexilpirazol-lactama como inhibidores de 11-(5-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 11-(5-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11-P-HSD1) y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos productos intermedios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran una inhibición potente y selectiva de 11-P-HSD1 y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de 11-P-HSD1, tales como la diabetes, el síndrome metabólico, los trastornos cognitivos, y similares.

Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculo, son importantes reguladores del metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas. El exceso crónico de glucocorticoides está asociado con la resistencia a la insulina, la obesidad visceral, la hipertensión y la dislipidemia, que también representan las evidencias clásicas del síndrome metabólico. La 11-P-HSD1 cataliza la conversión de la cortisona inactiva en cortisol activo, y se ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. Las evidencias en roedores y seres humanos relacionan la 11-P-HSD1 con el síndrome metabólico. Las evidencias sugieren que un fármaco que inhiba de forma específica 11-P-HSD1 en pacientes con diabetes de tipo 2 reducirá la glucosa en sangre mediante la reducción de la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos de lipoproteínas aterógenas, reducirá la presión sanguínea y reducirá la resistencia a la insulina. Se potenciarán los efectos de la insulina en el músculo, pudiéndose aumentar también la secreción de insulina de las células p del islote. Las evidencias arrojadas por los estudios con animales y seres humanos también indican que un exceso de glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Los resultados recientes indican que la inactivación de 11-P-HSD1 potencia la función de la memoria tanto en seres humanos como en ratones. La carbenoxolona, inhibidor de 11-p-HSD, ha mostrado que mejora la función cognitiva en ancianos sanos y diabéticos de tipo 2, y la inactivación del gen de 11-P-HSD1 evitó el deterioro inducido por la edad en ratones. Recientemente, la inhibición selectiva de 11-P-HSD1 con un agente farmacéutico ha mostrado que mejora la retención de la memoria en ratones.

En los últimos años, ha aparecido una serie de publicaciones que informan sobre agentes que inhiben 11-P-HSD1. Véase la solicitud internacional W24/56744, que desvela adamantil acetamidas como inhibidores de 11-p-HSD, la solicitud internacional W25/1836, que desvela derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-p-HSD, y la solicitud internacional W25/18361, que desvela derivados de adamantil pirrolidin-

2-ona como inhibidores de 11-p-HSD. A pesar del número de tratamientos para enfermedades que implican la 11-|3- HSD1, las terapias actuales presentan una o más deficiencias, incluyendo una eficacia baja o incompleta, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. Así pues, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento mejorado que use agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban 11-p- HSD1 y traten las enfermedades que pudieran beneficiarse de la inhibición de 11-P-HSD1. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica, basándose en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre 11-P-HSD1. La presente invención se distingue por las estructuras particulares y sus actividades. Existe una necesidad continua de nuevos procedimientos de tratamiento de la diabetes, del síndrome metabólico y de los trastornos cognitivos, y es un objeto de la presente invención cubrir esta y otras necesidades.

La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1- Ce) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C(O)O-alquil (C1-C4), -O-CH2-(O)NH2,

-cicloalgullo (C3-C8), --fenil-C()-alquilo (C1-C4), -CHa-fenilo, -NHS2-alquilo (C1-C4), -NHS2- fenil(R2í)(R21), -alquil (Ci-C4)-C(O)N(R1)(R11), -C(O)N(R1)(R ),

en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula I; en la que m es 5 1,2 o 3; en la que n es ,1 o 2; y en la que cuando n es , entonces (CH2)n es un enlace;

R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (Ci-C4) (opclonalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C()H, -()- alqullo (Ci-C4), -C()-alquilo (C-i-CA -O-alquilo (Ci-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2- alquilo (Ci-C4), -N(Rá)(Ré), -fenil(R2í)(R21), -C()-NH-cicloalquilo (C3-C6),

I

I

9 9 9 9 9 9

en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en las que m es 1,2 o 3; en las que n es , 1 o 2, y en las que cuando n es , entonces (Chhjn es un enlace;

R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o

RÍO

R2Ü

R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R8 es, de forma Independiente en cada aparición, -H, -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C()-alqullo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C()-clcloalqullo (C3-C8), - S(C>2)-c¡cloalqu¡lo (C3-C8) o -S(2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R® es -H o -halógeno;

R1 y R11 son cada uno, de forma independiente, -H o -alquilo (C1-C4), o R1 y R11 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman plperidinilo, piperazinilo o pirrolidlnllo;

R2 es, de forma Independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R21 es, de forma Independiente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R22 es, de forma Independiente en cada aparición, -H o -alquilo (Ci-Ce) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y

R23 es, de forma Independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) o -C()-alquilo (C1-C4).

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son útiles como inhibidores selectivos y potentes de 11-P-HSD1. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento del síndrome metabólico y trastornos relacionados que comprende administrar a un paciente en necesidad de ello una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según lo descrito anteriormente con detalle. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, hay ciertos compuestos que son particularmente interesantes y preferidos. Los siguientes listados exponen varios grupos de compuestos preferentes.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la fórmula la:

(la)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R° es

en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R° de la fórmula la;

R1 es -halógeno; R2 es -halógeno; R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, halógeno, ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C()-alquilo (C1-C4), -Ó-CH2-C()NH2, -cicloalguilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquil (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHS2-alquilo (C1-C4), -NHSO2- 15 fenil(R2 j(R21),... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado estructuralmente por la fórmula:

HN

N

O

R1

IVI

R3

en la que:

r1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente

sustituido con uno a tres halógenos);.

r2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, -halógeno, -clano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C-i-

Ce) (opclonalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SCF3, -C()-alquilo (C1-C4), --CH2-C()NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquil (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHS2-alquilo (C1-C4), -NHS2-fenil(R: )(R:21), -alquil (Ci-C4)-C(O)N(R1)(R11), -C(O)N(R1)(R11),

en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición R4 de la fórmula I; en la que m es 1, 2 o 3; en la que n es , 1 o 2; y en la que cuando n es , entonces (Ch^n es un enlace;

R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opclonalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C()H, 5 -C()-alquilo (C1-C4), -C()-alqullo (C1-C4) --alqullo (C1-C4) (opclonalmente sustituido con 1 a 3 halógenos),

-S2-alqullo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21 )(R1), -C()-NH-clcloalquilo (C3-C6),

fO rO

í > Tí

: fi

N(CHJrri

< >

'N

O

R»

nl rR:

Rm

O

en las que la línea discontinua representa el punto de unión a la posición Indicada por R5;

en las que m es 1, 2 o 3; en las que n es , 1 o 2, y en las que cuando n es , entonces (CH2)n es un enlace;

R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opclonalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o

R2

R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R8 es, de forma Independiente en cada aparición, -H, -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C()-alqullo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C()-c¡cloalquilo (C3-C8), - S(2)-c¡cloalqu¡lo (C3-C8) o -S(C>2)-alqu¡lo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R® es -H o -halógeno;

R1 y R11 son cada uno, de forma independiente, -H o -alquilo (C1-C4), o R1 y R11 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman plperldlnilo, piperazinilo o pirrolldlnllo;

R2 es, de forma Independiente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R21 es, de forma Independiente en cada aparición, -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R22 es, de forma Independiente en cada aparición, -H o -alquilo (Ci-C6) (opclonalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y

R23 es, de forma Independiente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) o -C()-alquilo (C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 representado estructuralmente por la fórmula:

o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 y R2 son cloro, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es hidrógeno, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que R° es

H

N

N*

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que R° es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es

R7

y R7 es hidrógeno, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es

y R6 es hidrógeno, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 9. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 es

o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 es cloro o flúor, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R5 es flúor, o un

estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (3R)-3-[3,5-d¡cloro-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-¡l)met¡l]-1- [(5S)-4,5,6,7- tetrahidro-1 /-/-indazol-5-¡l]-2-pirrolidinona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (3R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-1-(4,5,6,7- 2 tetrahidro-1 /-/-¡ndazol-4-¡l)-pirrolidin-2-ona cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (3R)-3-[3,5-dicloro-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-1- [(5S)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-indazol-5-il]-2-pirrolidinona cristalina.

15. (3R)-3-[3,5-dicloro-4l-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)metil]-1-[(5S)-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-indazol-5-il]-2-pirrolidinona cristalina según lo reivindicado en la reivindicación 14 caracterizada por los picos en el patrón de rayos X a ángulos

de difracción 2 de 6, ± ,1 °, 12, ± ,1 y 18,1 ± ,1 °.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo reivindicado por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

18. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

19. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o un estereoisómero del

mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis.

2. Un producto intermedio para la preparación de un compuesto de la reivindicación 12, en el que el producto intermedio es

21. Un producto intermedio para la preparación de un compuesto de la reivindicación 12, en el que el producto

intermedio es

OH

O

ci

F