Derivados de benzisoxazol.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

o una sal y éster farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que: A es -C(R2)(R3)-, o cicloalquileno C3-C6; estando dicho cicloalquileno C3-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; en la que R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; o

R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; estando dicho anillo no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;

B es -O- o -N(H)-;

R1 es carboxi, tetrazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo o hidroxi;

R4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; estando dicho cicloalquilo C4-C8 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alcoxi C1-C4; en la que

R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C8; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4;

m es 1 o 2; y

n es 1 o 2.

Derivados de benzisoxazol

La presente invención se refiere a derivados de benzisoxazol. Estos compuestos tienen una actividad agonista del receptor 5-HT4 selectiva. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, procedimiento de tratamiento y uso, que comprende los derivados anteriores para el tratamiento de afecciones de enfermedad mediadas por la actividad del receptor 5-HT4; en particular la actividad agonista del receptor 5-HT4.

En general, se ha descubierto que los agonistas del receptor 5-HT4 son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómito, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, Insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes, y síndrome de apnea (Sea TiPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 45; Richard M. Eglen et al, UPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. Et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's, 1991, 344, 15; y Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch. /Drug Res., 1993, 43, 913).

No existen técnicas anteriores que describan los compuestos con la estructura química similar y la actividad agonista del receptor 5-HT4.

Después, se divulgan compuestos de benzisoxazol con la estructura química similar en el documento W93/463. En especial, como ejemplo 37 se divulga un compuesto representado por la siguiente fórmula. Sin embargo, los compuestos son inhibidores de la acetilcolina esterasa (AChE).

También se han descrito en el documento US 5.28.3 compuestos de fórmula:

en la que X puede ser un átomo de oxígeno. Sin embargo, estos compuestos interaccionan con los receptores tanto de tipo 5-HT3 como de tipo 5-HT4 y se comportan como agonistas, agonistas parciales o antagonistas de dichos receptores. Por lo tanto, no son agonistas del receptor 5-HT4 selectivos.

Existe la necesidad de proporcionar nuevos agonistas de 5-HT4 que puedan ser buenos fármacos. En particular, los compuestos preferentes se deben unir de forma potente al receptor 5-HT4 a la vez que muestran poca afinidad por otros receptores y muestran una actividad funcional como agonistas. Deben absorberse bien desde el tubo gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirigen frente a receptores en el sistema nervioso central, deben cruzar la barrera hematoencefálica libremente y cuando se dirigen selectivamente frente a receptores en sistema nervioso periférico no deben cruzar la barrera hematoencefálica. No deben ser tóxicos y deben demostrar pocos efectos secundarios. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.

Sumario de la invención

En la presente invención, ahora se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de 4-alcoxi-1,2- benzisoxazol de la presente invención tienen una actividad agonista de 5-HT4 selectiva, y por tanto, son útiles para el tratamiento de afecciones de enfermedad mediadas por la actividad de 5-HT4 tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal; trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómito, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes y síndrome de apnea (en especial provocado por una administración de opioides).

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:

A es -C(R2)(R3)-, o cicloalquileno C3-C6; estando dicho cicloalquileno C3-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; en la que

R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C4, en la que dicho alquilo C1-C4 está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; o

R2 y R , junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; en la que dicho anillo está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;

B es -O- o -N(H)-;

R1 es carboxi, tetrazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo o hidroxi;

R4 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; en la que dicho cicloalquilo C4-C6 está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alcoxi C1-C4; en la que

R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C6; en la que dicho cicloalquilo C4-C6 está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4; m es 1 o 2; y n es 1 o 2.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT4; en particular, la actividad agonista de 5-HT4.

La presente invención también proporciona un uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT4; en particular, la actividad agonista de 5-HT4.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula

(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.

Además, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT4, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento.

Los ejemplos de afecciones mediadas por la actividad del receptor 5-HT4 incluyen, pero no se limitan a, enfermedad por reflujo gastroesofágica, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómito, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes y síndrome de apnea.

Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas, menos interacción fármaco-fármaco, y buena estabilidad metabólica.

Descripción detallada de la invención

En los compuestos de la presente invención:

en los que A es cicloalquileno C3-C6, este cicloalquileno C3-C6 representa un grupo hidrocarburo divalente cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono derivados de la retirada de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de

carbono diferentes en el anillo, este cicloalquileno C3-C6 puede ser ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno. De estos, son preferentes ciclopentileno y ciclohexileno; es más preferente ciclohexileno.

En los que R2 o R3, o el sustituyente de cicloalquileno C3-C6 o el sustituyente de un anillo de 3-6 miembros es alquilo C1-C4, este alquilo C1-C4 puede ser un grupo de cadena... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

o una sal y áster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: A es -C(R2)(R3)-, o clcloalqulleno C3-Ce; estando dicho cicloalquileno C3-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; en la que

R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4; o

R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3-6 miembros; estando dicho anillo no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;

B es -O- o -N(H)-;

R1 es carboxi, tetrazolilo, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo o hidroxi;

R4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C4-C6, heterociclilo y -CH2-R5; estando dicho cicloalquilo C4-C3 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo y alcoxi C1-C4; en la que

R5 está seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, isopropilo y cicloalquilo C4-C8; estando dicho cicloalquilo C4-C6 no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4 e hidroxi-alquilo C1-C4;

m es 1 o 2; y n es 1 o 2.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que: A es -C(R2)(R3)- o cicloalquileno C3-C6; en el que

R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-C4; o

R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman cicloalquilo C3-C6 o heterociclilo; estando dicho cicloalquilo C3-C6 y dicho heterociclilo no sustituido;

R1 es carboxi o hidroxi;

R4 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en trifluoroetilo, isobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopentilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (1 -hidroxiciclopentiljmetilo, 2-hidroxiciclopentilo, 2-metoxiciclopentilo, 2- oxociclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-(hidroximetil)ciclohexilo, [1- (hidroximetiljciclobutiljmetilo y [1-(hidroximetil)ciclopentil]metilo;

m es 1 o 2; y

n es 1.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que:

A es -C(R2)(R3)-; en el que

R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro, metilo, y etilo; o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en

B es -O- R1 es carboxi; R4 es trifluoroetilo, ¡sobutilo o ciclobutilmetilo; m es 1; y n es 1.

4. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, que se selecciona de:

ácido 4-[[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2/-/-piran-4-

carboxilico;

ácido 1-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benz¡soxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]met¡l}c¡clobutano-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-1,2-benzisoxazol-3-il]ox¡}metil)piperid¡n-1-¡l]-propanoico; ácido frar7s-4-{[4-({[4-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-1,2-benz¡soxazol-3-il]oxi}met¡l)piperidin-1-¡l]met¡l}-c¡clohexanocarboxílico; ácido 442-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-1,2-benzisoxazol-3-il]ox¡}metil)piperid¡n-1-¡l]etil}tetrahidro-2H-piran-4-

carboxilico;

ácido 2,2-difluoro-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-1,2-benz¡soxazol-3-il]ox¡}met¡l)piperidin-1-il]propanoico;

ácido 4-[[4-(2-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}etil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-

carboxilico;

ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico;

ácido 1-[((4-{[(4-isobutox¡-1,2-benzisoxazol-3-¡l)ox¡]met¡l}p¡per¡din-1-il)met¡l]c¡clobutanocarboxílico;

ácido 4-[2-(44[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico;

ácido frans-4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclohexanocarboxílico;

ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;

ácido 4-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-¡l]ox¡}met¡l)piperidin-1-il]met¡l}tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxílico;

ácido 3-[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-¡l]ox¡}met¡l)p¡peridin-1-il]-2,2-d¡met¡lpropano¡co; y

ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetox¡)-1,2-benzisoxazol-3-il]am¡no}met¡l)piperidin-1-il]metil}tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-

carboxilico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, que se selecciona de:

ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]ox¡}met¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]met¡l}tetrah¡dro-2H-piran-4-

carboxilico;

ácido 1-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-¡l]met¡l}c¡clobutano-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piper¡d¡n-1-¡l]-propano¡co; ácido frans-4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-¡l]met¡l}-c¡clohexanocarboxílico; ácido 4-{2-[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piper¡d¡n-1-¡l]et¡l}tetrahidro-2H-piran-4-

carboxilico;

ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-¡l)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;

ácido 1-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-¡l)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclobutanocarboxílico;

ácido 4-[2-(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-¡l)oxi]metil}piperidin-1-il)etil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico;

ácido frans-4-[(4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)oxi]metil}piperidin-1-il)metil]ciclohexanocarboxílico;

ácido 4-[((4-{[(4-isobutoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)amino]metil}piperidin-1-il)metil]tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico;

ácido 4-{[4-({[4-(ciclobutilmetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2/-/-piran-4-carboxílico;

ácido 3-[4-({[4-(c¡clobut¡lmetox¡)-1,2-benz¡soxazol-3-il]oxi}met¡l)p¡peridin-1-¡l]-2,2-dimetilpropanoico; y

ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]amino}metil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-

carboxilico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6, que comprende además otro agente farmacológicamente activo.

8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor 5-HT4.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha afección es enfermedad por reflujo gastroesofágica, enfermedad gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia

funcional, síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, vómito, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes o síndrome de apnea.