Derivados de amidas del ácido 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en donde:

R1 se selecciona de -CN,

-OCF3, halógeno, heteroarilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno y fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno;

R2 se selecciona de:

(A) H,

(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) cicloalquilo C3-6,

b) -OR9,

c) -NR9R10,

d) -SOR9,

e) -SO2R9,

f) -C(O)NH2,

g) heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-2,

h) heterociclilo,

i) fenilo,

j) -CO2R9,

k) -OPO(OH)2, y

l) -OSO2(OH);

(C) cicloalquilo C3-6,

(D) heteroarilo, y

(E) fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR9, -CN o -CF3;

R3 es H o alquilo C1-3; o

R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NC(O)R9- o -NR9-;

R4 se selecciona de:

(A) alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -CF3,

b) -C(O)OR9,

c) -C(O)NR9R10,

d) -C(S)NR9R10,

e) -NR9R10,

f) -N(R9)C(O)R10,

g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH,

h) -OR9,

i) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -NR9R10, -OR9, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1-5, en donde dicho alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con -F, -NR9R10 o -OR9,

j) heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, -NR9R10, -OR9, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1-5, en donde dicho alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con -F, -NR9R10 o -OR9,

k) -SO2NR9R10.

Derivados de amidas del ácido 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere en general a una serie de nuevos derivados de amidas de ácido 6,7-dihidro-5H- imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxNico, a la síntesis de estos compuestos, a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

2. INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES

Las investigaciones de la última década han ayudado a poner en claro los eventos moleculares que tienen lugar en las interacciones de una célula con otra en el organismo, especialmente aquellos eventos implicados en el movimiento y la activación de las células del sistema inmunitario (véase, en general, von Andrian UH, et al. N Engl J Med 2; 343(14): 12-134). Las proteínas de la superficie celular, y especialmente las Moléculas de Adhesión Celular Intracelular ("ICAM") y las "Leucointegrinas", incluyendo LFA-1, MAC-1 y p15,95 (denominadas en la nomenclatura de la OMS CD18/CD11a, CD18/CD11b y CD18/CD11c, respectivamente) han sido correspondientemente objeto de investigación y desarrollo farmacéutico, teniendo como meta la intervención en los procesos de extravasación de leucocitos a los sitios de lesión y movimiento de leucocitos hacia dianas diferentes. Por ejemplo, actualmente está aceptado que antes de la extravasación de leucocitos, que es un componente obligatorio de la respuesta inflamatoria, ocurre la activación de integrinas constitutivamente expresadas en leucocitos y le sigue una firme interacción ligando/receptor entre las integrinas (p. ej., LFA-1) y una o varias moléculas de adhesión intracelular (ICAM) diferentes designadas ICAM-1, ICAM-2 o ICAM-3 que se expresan en las superficies de células endoteliales de los vasos sanguíneos y otros leucocitos. La interacción de las ICAM con las Leucointegrinas es un paso vital en el funcionamiento normal del sistema inmunitario. Los procesos inmunitarios, tales como la presentación de antígenos, la citotoxicidad mediada por células T y la extravasación de leucocitos requieren todos adhesión celular mediada por ICAM que interactúan con las Leucointegrinas. Véase, en general, Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 y Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 56-532.

Se ha identificado un grupo de individuos que carecen de expresión apropiada de Leucointegrinas, una afección denominada Deficiencia de Adhesión de Leucocitos I (o LAD por sus siglas en inglés) (Anderson, D. C.; etal., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 y Anderson, D. C.; et al., J. Infecí. Dis. 1985, 152, 668-689). Estos individuos son incapaces de presentar una respuesta(s) inflamatoria y/o inmunitaria normal debido a una incapacidad de las células para adherirse a sustratos celulares. Estos datos demuestran que las reacciones inmunitarias se mitigan cuando los linfocitos son incapaces de adherirse en un modo normal debido a la falta de moléculas de adhesión funcionales de la familia CD18. En virtud de que los pacientes con LAD, que carecen de CD18 no pueden presentar una respuesta inflamatoria, se creía que el antagonismo de las interacciones CD18/CD11/ICAM también inhibiría la respuesta inflamatoria. La función de la LFA-1 en el tráfico y la activación de células inmunitarias está bien consolidada y sustentada por estudios con ratones deficientes de LFA-1 y en el bloqueo de anticuerpos anti-LFA-1. In vitro, los linfocitos deficientes de LFA-1 se caracterizan por defectos en la agregación y proliferación. In vivo, se observan déficits paralelos en las respuestas de hipersensibilidad de tipo demorado (DTH). En modelos animales de trasplante de órganos, los anticuerpos anti-LFA-1 han demostrado ser eficaces. Tomados en conjunto, estos estudios proporcionan un sustento para la función de LFA-1 en la iniciación y/o propagación de respuestas inflamatorias (Giblin, P.A. etal. Curr. Pharm. Design, 26, 12: 2771-2795).

Se ha demostrado que el antagonismo de la interacción entre las ICAM y las Leucointegrinas puede ser realizado por agentes dirigidos contra cualquiera de los componentes. Específicamente, el bloqueo de las CAM, como por ejemplo la ICAM-1, o las Leucointegrinas, como por ejemplo la LFA-1, por anticuerpos dirigidos contra alguna o ambas de estas moléculas inhibe eficazmente las respuestas inflamatorias. In vitro, los modelos de inflamación y respuesta inmunitaria inhibidos por anticuerpos para las ICAM o las Leucointegrinas incluyen la proliferación de linfocitos inducida por mitógenos o antígenos, agregación homotípica de linfocitos, la citólisis mediada por células T y la tolerancia inducida específica de antígenos. La relevancia de los estudios in vitro está sustentada por los estudios in vivo con anticuerpos dirigidos contra ICAM-1 o LFA-1. En numerosos modelos de trasplante, incluyendo cardíaco, de intestino, islote y córnea, se observó la prolongación de la supervivencia del injerto después del tratamiento con anti-LFA-1, solo o en combinación con anti-ICAM-1 (véase, por ejemplo, Nakakura EK et al., Transplantation 1993; 55(2):412-417). Los anticuerpos anti-LFA-1 también han demostrado un beneficio en modelos animales de esclerosis múltiple, lupus y artritis inflamatoria (véase, por ejemplo Kobayashi Y et al., Cell Immunol 1995; 164(2):295-35). Los primeros compuestos terapéuticos dirigidos a LFA-1 que se ensayaron clínicamente fueron los anticuerpos anti-LFA-1. Odulimomab demostró eficacia en ensayos clínicos de trasplante de médula ósea (Stoppa AM et al., Transpl Int 1991; 4(1 ):3-7) y en ensayos clínicos de trasplante de riñón (Hourmant M et al. Transplantation 1994; 58(3):377-38). El anticuerpo anti-LFA-1 humanizado RaptivaC (anti-CD11a, hu1124,

efalizumab), comercializado para la psoriasis, ha proporcionado la prueba clínica del concepto de la función de LFA- 1 (Leonardi CL et al., J Am Acad Dermatol 25; 52(3 Pt 1):425-433).

Por lo tanto, la técnica anterior ha demostrado que grandes moléculas de proteínas que antagonizan la unión de las ICAM a las Leucointegrinas tienen potencial terapéutico en mitigar respuestas inflamatorias e inmunológicas a menudo asociadas con la patogenia de muchas enfermedades autolnmunitarlas o Inflamatorias. No obstante, las proteínas tienen importantes deficiencias como agentes terapéuticos, que incluyen la Incapacidad de administrarse oralmente y la potencial ¡nmunorreactividad que limita la utilidad de estas moléculas para administración crónica. Asimismo, la producción de agentes terapéuticos basados en proteínas por lo general es costosa.

Por lo tanto, moléculas pequeñas, que tengan una capacidad similar a las moléculas de proteínas grandes de antagonizar directa y selectivamente la unión de las ICAM a las Leucointegrinas, serían agentes terapéuticos preferidos.

En la bibliografía, se han descrito varias moléculas pequeñas que afectan la Interacción entre las ICAM y las Leucointegrinas. Por ejemplo, las patentes estadounidenses 6.355.664 (y la correspondiente WO 98/3933), 6.71.664, 6.977.267, 7.199.125 y WO 266598 describen una clase de moléculas pequeñas que tienen un núcleo de hidantoína, que son inhibidoras de la interacción de LFA-1 y ICAM-1. La patente estadounidense 6.492.48 (y la correspondiente WO 1/744 A1), patente estadounidense 6.844.36, patente estadounidense 6.852.748, WO 26/17941 y WO 27/27233 describen compuestos que tienen esta misma actividad que en cambio tienen un núcleo 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol. Además, las patentes estadounidenses 6.673.825 y 6.974.815, y la publicación de solicitud de patente 2652434 describen moléculas pequeñas que tienen un núcleo de urazol, hexahidrobencimidazol y pirrolizina respectivamente, que son Inhibidores de la interacción entre LFA-1 y ICAM-1.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención comprende una nueva clase de derivados de amidas del ácido 6,7-dihidro-5H-¡midazo[1,2-a]imidazol-3- carboxílico y métodos para prepararla. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de afecciones inflamatorias, ya que exhiben un buen efecto inhibidor tras la interacción de las ICAM con las Leucointegrinas. Por lo tanto, la invención comprende además el uso de estos compuestos para el tratamiento de afecciones inflamatorias y composiciones farmacéuticas que los comprenden, como ingredientes activos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Todos los términos y expresiones empleados en esta memoria descriptiva, a menos que se especifique otra cosa, deben entenderse en su significado ordinario tal como se conoce en la técnica. Por ejemplo, alquilo C1.4 es un radical monovalente de hidrocarburo allfátlco saturado que contiene 1-4 carbonos tal como metilo, etilo, n-propilo, 1-... [Seguir leyendo]

en donde:

R1 se selecciona de -CN, -OCF3, halógeno, heteroarllo, opclonalmente sustituido con halógeno o alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con halógeno y fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno;

R se selecciona de:

(A) H,

(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) cicloalquilo C3.6,

b) -OR9,

c) -NR9R1,

d) -SOR9

e) -SO2R9,

f) -C()NH2,

g) heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci_2,

h) heterociclilo,

i) fenilo,

j) -CO2R9,

k) -OPO(OH)2, y

l) -S2(H);

(C) cicloalquilo C3.6,

(D) heteroarilo, y

(E) fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR9, -CN o -CF3;

R3 es H o alquilo Ci_3; o

R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 átomos de

carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-

-NC()R9- o -NR9-;

R se selecciona de:

(A)

alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a)

b)

c)

d)

e)

f)

g)

h)

¡)

k)

-cf3,

-C()R9,

-C()NR9R1,

-C(S)NR9R1,

-nr9r1,

-N(R9)C()R1,

-C()NH(CH2)2(CH2)2H,

-OR9,

fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -NR9R1, -OR9, cicloalquilo C3.5 o alquilo C1.5, en donde dicho alquilo C1.5 está opcionalmente sustituido con -F, -NR9R1 o -OR9, heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, -NR9R1, -OR9, cicloalquilo C3.5 o alquilo C1-5, en donde dicho alquilo Ci_5 está opcionalmente sustituido con -F, -NR9R1 o -OR9,

-so2nr9r1,

l) -SO2R9, y

m) -SC^Het, en donde Het se selecciona de heterociclilo y heteroarilo;

(B) cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -C()R9,

b) -C()NR9R1,

c) -C(S)NR9R1,

d) -OR ,

e) fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -NR9R1, -OR9, cicloalquilo C3-5 o alquilo C1.5, en donde dicho alquilo C1.5 está opcionalmente sustituido con -F, -CF3, -NR9R1 o -OR9, y

f) heteroarilo opcionalmente sustituido con:

1) -NR9R1,

2) -NH(O)R9,

3) -NHSO2R9,

4) -OR9,

5) -alquil Ci-2-NR9R1,

6) -alquil C1-2-NR1(CO)NR9R1,

7) -alquil C1-2-NR1(CO)R9,

8) -alquil C1.2-OR9,

9) -alquil C1.2-NHSO2R9,

1) -CO2R9,

11) -COCH3,

12) halógeno,

13) -SO2R9,

14) -cicloalquilo C3-5,

15) -clano y

16) alquilo C1.5, en donde dicho alquilo C1.5 está opcionalmente sustituido con halógeno, -

CFs, -NR9R1 o -OR9;

(C) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -R9 opcionalmente sustituido con halógeno o -OH,

b) -CF3

c) -OR9,

d) -NR9R1,

e) halógeno

f) -C()NR9R1

g) -C()NH(CH2)2OH,

h) -alquil Ci-3-NR9R1;

(D) -alqullheteroclclllo C.5 en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con -C()CH3, oxo o -C-i. 3C(S)NH2,

R5 se selecciona de H, alquilo C1.3, -(CH2)2OH y -(CH2)2OCH3; o

R4 y R5 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, y en donde:

a) uno o dos átomos de carbono en dicho anillo heterocíclico están mono o disustituidos con R y

b) un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico está opcionalmente reemplazado con -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- o - NC()CH3-;

R6 es H o halógeno;

R7 es halógeno o -CF3;

R8 se selecciona entre alquilo C1.3, halógeno, -OH, -CH2OH, -C()R9, -S2R9, -C()CH2C2R9, -NR9R1, -

C()NR9R1, -CN, -C()OR9, -N(R9)C()R1, heterociclilo y heteroarilo, en donde dichos heterociclilo y heteroarilo están opclonalmente sustituidos con alquilo C1.4, -OH o -CF3;

R9 es H o alquilo C1.5 o cicloalquilo C3.4, en donde el alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con -OH;

R1 es -H o -CH3; o

R9 y R1 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico puede estar

163

opcionalmente monosustituido con -OH o en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterociclico puede estar opcionalmente reemplazado con -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -NCH3- o -NC()CH3-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde:

R1 se selecciona de -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, -Br y fenilo, pirimidinilo y triazolilo, en donde dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido con -F;

R2 se selecciona de:

(A) H,

(B) alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -OR ,

b) -S()R9,

c) -SO2R9,

d) -C()NH2,

e) -CO2R9,

f) -OPO(OH)2,

g) -S2(H),

h) triazolilo,

i) imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci_2, y

j) -NR9R1;

R3 es H o -CH3; o

R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S2-, -NC()R9- o -NR9-;

R4 se selecciona de:

(A) alquilo C1.5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -CF3,

b) -C()R9,

c) -C()NR9R1,

d) -C(S)NH2,

e) -NR9R1,

f) -N(R9)C()R1,

g) -C()NH(CH2)2(CH2)2H,

h) -OR9,

i) fenilo, y

j) heteroarilo, opcionalmente sustituido con -OH;

(B) cicloalquilo C3.5 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de:

a) -C()R9,

b) -C()NR9R1,

c) -C(S)NR9R1, y

d) heteroarilo opcionalmente sustituido con:

1) -NR9R1,

2) -NHC()R9,

3) -NHSOzR9,

4) -OR9,

5) -alquil Ci.2.NR9R1,

6) -alquil Ci-2-NR1(CO)NR9R1,

7) -alquil Ci-2.NR1(CO)R9,

8) -alquil Ci_2.OR9,

9) -alquil Ci.2.NHS2R9,

1) -co2r9,

11) -COCHs,

12) halógeno,

13) -S2R9,

14) -alquilo Ci.2 opcionalmente sustituido con halógeno,

15) -ciano y

16) -cicloalquilo C3.5;

(C) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -R9 opcionalmente sustituido con halógeno o -OH,

b) -C()NR9R1,

c) -C()NH(CH2)2H,

d) -NR9R1,

e) -alquil C1.3.NR9R1, y

f) halógeno;

(D) -alquilheterociclilo C-s en donde el heteroclclo está opcionalmente sustituido con -C()CH3, oxo o -Ci. 3C(S)N H2;

R5 se selecciona de H y alquilo C-i.3; o

R4 y R5 constituyen un puente hldrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, y en donde:

a) uno o dos átomos de carbono en dicho anillo heterocíclico están mono o disustituidos con R8, y

b) un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico puede estar opclonalmente reemplazado con -NC()CH3-;

R6 esH,-Fo-CI;

R7 es -Cl;

R8 se selecciona de -CH3, -F, -OH, -CH2OH, -S2CH3, -N(CH3)2, -C()NR9R1°, -C()CH2C2Et, -CN, -

C()R9, -N(R9)C()R1, heteroclclilo y heteroarllo, en donde dicho heteroarilo está opclonalmente sustituido con alquilo C-i-4 u -OH;

R9 es H o alquilo Ci_5 o cicloalquilo C3.4, en donde el alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con -OH; y R1 es H o -CH3; o

R9 y R1 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente monosustituido con -OH o en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado con -O-, -NCH3- o -N(O)CH3-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde:

R1 se selecciona de -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, -Br, fenilo, pirimidinilo y triazolilo, en donde dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido con -F;

R2 se selecciona de:

(A) H,

(B) alquilo Ci_2 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -OH,

b) -OCH3,

) -S()R9,

d) -S2R9,

e) -C()NH2,

f) -co2r9,

g) -OPO(OH)2,

h) -OS2(OH),

h) triazolilo,

1) imidazolllo opcionalmente sustituido con alquilo Ci_2, y

j) -NR9R1;

R3 es H o -CH3; o

R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S2-, -NC()R9- o -NR9-;

R4 se selecciona de:

(A) alquilo Ci_3 sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -CF3,

b) -C()OR9,

c) -C()NH2,

d) -C(S)NH2,

e) -NHC()CH3,

f) -OR9,

g) fenilo, y

h) heteroarilo opcionalmente sustituido con -OH,

(B) cicloalquilo C3.5 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de:

(C) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -R9 opcionalmente sustituido con -F o -OH,

b) -C()NR9R1°,

c) -C()NH(CH2)2H,

d) -NR9R1,

e) -alquil C1.3.NR9R1, y

f) halógeno;

(D) -alquilheteroclclllo C.3 en donde el heteroclclo está opcionalmente sustituido con -C()CH3 u oxo;

R5 se selecciona entre H y -CH3; o

R4 y R5 constituyen un puente hldrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocícllco, y en donde:

a) uno o dos átomos de carbono en dicho anillo heterocícllco están mono o disustituidos con R8 y

b) un átomo de carbono en dicho anillo heterocícllco está opcionalmente reemplazado con -NC()CH3-;

R6 esH,-Fo-CI;

R7 es -Cl;

R8 se selecciona de -CH3, -F, -OH, -CH2OH, -SO2CH3, -N(CH3)2, -C()NH2, -C()N(CH3)2, -CN, -C()R9,

-N(R9)C()CH3, heteroclclilo y heteroarilo, en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o-OH;

R9 es H o alquilo C1-4 o cicloalquilo C3.4, en donde el alquilo C1.4 está opcionalmente sustituido con -OH; y R1 es H o -CH3; o

R9 y R1 constituyen un puente hldrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocícllco, en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocícllco puede estar opcionalmente monosustituldo con -OH o en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocícllco puede estar opcionalmente reemplazado con -O- o -NCH3-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde:

R1 se selecciona de -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, fenilo, plrlmldlnllo y triazolllo;

R2 se selecciona de:

(A) alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -OH,

b) -OCH3,

c) -S()R9,

d) -SO2R9,

e) -C()NH2,

f) -CO2R9,

g) -OPO(OH)2,

h) -S2(H),

i) triazolilo,

j) imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1.2, y

k) -NR9R1;

R3 es H; o

R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S2- o -NC()R9-;

R4 se selecciona de:

(A) alquilo C2-3 sustituido con plrldlnllo, tlazolllo o pirrolopiridinilo, y

(B) clcloalquilo C3.5 opclonalmente sustituido con un grupo seleccionado de:

a) -C()NH2,

b) piridinilo opcionalmente sustituido con:

1) -NR9R1,

2) -NHC()R9,

3) -NHSO2R9,

4) -OR9,

5) -alquil Ci-2-NR9R1,

6) -alquil Ci.2.NR1(CO)NR9R1,

7) -alquil Ci.2.NR1(CO)R9,

8) -alquil Ci-2.OR9,

9) -alquil Ci.2.NHS2R9,

1) -co2r9,

11) -COCH3,

12) halógeno,

13) -S2R9,

14) -alquilo Ci_2 opcionalmente sustituido con halógeno, y

15) -ciano;

c) oxadiazolilo opcionalmente sustituido con, -NR9R1o R9 en donde R9 está opcionalmente sustituido con -F o -OH,

d) imidazolilo opcionalmente sustituido con R9 o -CF3,

e) triazolilo opcionalmente sustituido con R9

f) oxazolilo opcionalmente sustituido con R9 o -CONH2,

g) tiazolilo opcionalmente sustituido con R9,

h) tiadiazolilo,

i) pirimidinilo opcionalmente sustituido con -NR9R1,

j) piridopirimidinilo,

k) pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci.2,

l) piridazinilo opcionalmente sustituido con alquil Ci.3.NR9R1,

m) naftiridinilo,

n) quinazolinilo opcionalmente sustituido con halógeno,

o) pirrolopiridin-6-ilo,

p) quinolinilo,

q) triazinilo mono- o disustituido con -NH2,

r) oxazolopiridinilo,

s) benzo-oxazolilo,

t) tetrazolilo, y

u) isoxazolilo;

R5 es H; o

R4 y R5 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, y en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico está mono o disustituido con R8;

R6 es H o -F;

R7 es -Cl;

R8 se selecciona entre -F, -OH, -CH2OH, -NHC()CH3, -C()NH2, -CN, -C2Et, -C2H, 3-hidroxi-1H-pirazol-5-

ilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-ilo y tetrazolilo, en donde dicho tetrazolilo está opcionalmente sustituido con alquilo Ci_4;

R9 es H, alquilo C-m o clcloalqullo C3-4 y

R1 es H o -CH3; o

R9 y R1 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico está opcionalmente monosustituido con -OH o en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado con -O-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde:

R1 se selecciona de -CN y -OCF3, -CF3, pirimidin-5-ilo o triazolilo;

R2 se selecciona de:

(A) alquilo Ci.2 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) -OH,

b) -OCH3,

c) -S2Rs

d) -C()NH2,

e) -C2R9, y

f) -OPO(OH)2,

g) -S2(H), y

h) heteroarilo seleccionado de triazol-2-ilo o imidazol-4-ilo en donde el ¡mldazol-4-llo está

opcionalmente sustituido con alquilo Ci_2;

R3 es H; o

R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado está opcionalmente reemplazado por-O-, - S2- o -NC()R9-;

R4 se selecciona de:

(A) alquilo C2 sustituido con piridin-2-ilo, y

(B) ciclopropilo sustituido con un grupo seleccionado de:

a) -C()NH2,

b) piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con:

1) -NR9R1,

2) -NHC(OjR9,

3) -OR9,

4) -alquil C1.2.NR9R1,

5) -alquil C1.2.NR1(CO)NR9R1,

6) -alquil Ci-2-NR1(CO)R9,

7) -alquil Ci-2.OR9,

8) -C2R9,

9) -COCH3,

1) halógeno,

11) -alquil Ci-2.NHS2R9,

12) -S2R9,

13) -alquilo Ci_2;

c) 1,2,4-oxadiazolilo sustituido con R , -CHF2^ alquil Ci_2.OH o -NR R ,

d) imidazolilo opcionalmente sustituido con R9 o -CF3,

168

e) 1,2,4-tr¡azol-3-¡lo, opcionalmente sustituido con R9,

f) oxazolilo opcionalmente sustituido con R9 o -CONH2,

g) tiazol-2-ilo opcionalmente sustituido con R9,

h) tiazol-4-ilo opcionalmente sustituido con -CH3,

i) 1,3,4-tiadiazol-2-ilo,

j) pirimidinilo opcionalmente sustituido con -NH2,

k) pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilo,

l) pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci_2,

m) piridazin-3-ilo,

n) naftiridin-2-ilo,

o) quinazolin-2-ilo opcionalmente sustituido con halógeno,

p) 1 H-pirrolo[2,3-|3]piridin-6-¡lo,

q) quinolin-2-ilo,

r) oxazolopiridin-2-ilo, y

s) benzo-oxazol-2-ilo;

R5 es H; o

R4 y R5 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, y en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico está mono o disustituido con R8;

R6 es H o F;

R7 es Cl;

R8 se selecciona de -F, -OH, -NHC()CH3, -C()NH2, -CN, -C2H, 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo y tetrazolilo, en donde el tetrazolilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

R9 es H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-4 y

R1 es H o -CH3; o

R9 y R1 constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 6 átomos de carbono que junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico, en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico está opcionalmente monosustituido con -OH o en donde un átomo de carbono en dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente reemplazado con -O-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde:

R1 se selecciona de -CN y -OCF3 o pirimidin-5-ilo;

R2 se selecciona de:

(A) alquilo Ci.2 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de:

R2 y R3, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclohexilo en el que un átomo de carbono en dicho anillo ciclohexilo está reemplazado con -NC()R9- o -S2-;

R4 es ciclopropilo sustituido con un grupo seleccionado entre:

(A) piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con:

a) -NHC()R9,

b) -CH2NH2,

b) -CH2NHC()R9,

c) -ch2nhso2r9,

d) -C2H.

MD9Dl°

f) -OR9;

(B) piridazin-3-ilo,

(C) pirimidin-2-ilo,

(d) naftiridin-2-ilo,

(E) quinazolin-2-ilo opcionalmente sustituido con cloro, (f) 1H-pirrolo[2,3-p]piridin-6-ilo,

(G) 2-isopropilo-oxazol-4-ilo,

(H) 1-isopropilo-1H-imidazol-4-ilo, o

(l) tiazol-2-ilo;

R5 es H;

R6 es H o F;

R7 es Cl;

R9 es H, -CH3 o ciclopropilo;

R1 es H o -CH3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7.

Un compuesto según la reivindicación 1, que se provee en la tabla a continuación:

o es una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que se provee en la tabla a continuación: 5

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y por lo menos un 5 vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

1. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como medicamento.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como medicamento para el tratamiento de la inflamación 1 o de una afección inflamatoria.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como medicamento para el tratamiento de síndrome de dificultad respiratoria aguda, choque, toxicidad por oxígeno, síndrome de lesión multiorgánica secundario a septicemia, síndrome de lesión multiorgánica secundario a traumatismo, lesión por reperfusión de tejido debida a

bypass cardiopulmonar, infarto de miocardio, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, accidente cerebrovascular, lesión térmica, hemodiálisis, leucaféresis, enterocolitis necrotizante o síndrome asociado a la transfusión de granulocitos, psoriasis, rechazo de trasplante de órgano/tejido, reacción injerto contra hospedante, enfermedad autoinmunitaria, síndrome de Raynaud, tiroiditis autoinmunitaria, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, diabetes mellitus insulinodependiente, uveítis, 2 enfermedad inflamatoria de los intestinos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o lupus eritematoso sistémico o asma.