Derivados de 1,2,4-tiadiazol-5-ilpiperazina útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Un compuesto de la fórmula IA**Fórmula**
en donde
R1 es hidrógeno;
alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con halógeno; halógeno; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido con halógeno; o ciano;
R2 es hidrógeno; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con halógeno; halógeno; alcoxi inferior; o es alcoxi inferior sustituido con halógeno;
C1 es fenilo; benzo[1,3]dioxol; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; tiofen-2-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; pirimidin-5-ilo; piperidin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo;
C2 es fenilo; benzo[1,3]dioxol; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; tiofen-2-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; pirimidin-5-ilo; piperidin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo;
X es -CH2-; -CH2-CHR-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2C(O)-; -CHR'-CH2-;
CH2 C ; o CH2 ;
R es hidrógeno; hidroxilo; halógeno o alquilo inferior;
R' es alquilo inferior;
n es 1 ó 2; si n es 2, R1 se puede seleccionar independientemente uno de otro;
o es 1 o 2; si o es 2, R2 se puede seleccionar independientemente uno de otro;
o una sal farmacéuticamente activa del mismo; o una forma estereoisómera, incluyendo un diastereoisómero o enantiómero individual del compuesto de la fórmula IA además de una mezcla racémica o no racémica de los mismos,
en donde
, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono;
el término "alcoxi inferior" indica un grupo en donde el residuo alquilo es como se ha definido antes y que está unido por un átomo de oxígeno;
el término "alquilo inferior sustituido con halógeno" indica un grupo alquilo como se ha definido antes, en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno;
el término "alcoxi inferior sustituido con halógeno" indica un grupo alcoxilo como se ha definido antes, en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/062778.
Solicitante: REMYND NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: Bio-Incubator, Gaston Geenslaan 1 3001 Leuven - Heverlee BELGICA.
Inventor/es: GRIFFIOEN,GERARD, RATNI,HASANE, NETTEKOVEN,MATTHIAS, VIFIAN,Walter, PRINCEN,KATRIEN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/433 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Tiadiazoles.
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D285/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 285/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos del C07D 275/00 - C07D 283/00. › Tiadiazoles-1,2,4; Tiadiazoles-1,2,4 hidrogenados.
- C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de 1,2,4-tiadiazol-5-ilpiperazina útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Campo de la invención
La presente invención se refiere a ariltiadiazoles y a dichos compuestos para uso en el tratamiento de ciertos trastornos neurodegenerativos caracterizados por el mal plegamiento y/o agregación citotóxicos de la proteína TAU.
Antecedentes de la invención
La TAU es una proteína con la capacidad de unir - y en consecuencia estabilizar y definir - la estructura y función de los microtúbulos en las neuronas. La unión de TAU a los microtúbulos está regulada por la fosforilación de TAU; se han identificado varios sitios de fosforilación de TAU y sus correspondientes cinasas que controlan el estado de fosforilación de TAU y en consecuencia modulan la afinidad de unión de TAU a los microtúbulos.
Las tauopatías se caracterizan por agregados o polímeros ¡nsolubles de la TAU hiperfosforilada que se forman por autopolimerización de los monómeros TAU.
Un aspecto importante de la agregación de TAU es su citoxicidad asociada, que reduce la integridad y funcionalidad neuronal y finalmente produce los síntomas de la enfermedad. Se ha establecido Inequívocamente un papel directo de la proteína TAU en el Inicio de la enfermedad mediante la aclaración de las mutaciones familiares de TAU, que parece que son responsables de una forma de tauopatía muy precoz y a veces agresiva. Dichas mutaciones comprenden cambios en la secuencia de aminoácidos de TAU que, directa o indirectamente, promueven la agregación neurotóxica.
La enfermedad de Alzheimer es la mejor conocida de estas enfermedades, donde la proteína TAU se deposita dentro de las neuronas en la forma de marañas neurofibrilares (NFTs). Estas marañas fueron descritas por primera vez por el epónimo Alois Alzheimer en uno de sus pacientes que sufrían el trastorno.
Los tratamientos utilizados actualmente para las tauopatías, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, solamente ofrecen beneficios sintomáticos sin ningún impacto sobre la neurodegeneración subyacente.
El documento W27/9617 describe derivados de 1,2,4-tiadiazol sustituidos para uso en el tratamiento de una a- sinucleopatía tal como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de cuerpos Lewy difusos, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal, atrofia sistémica múltiple y enfermedad de Alzheimer.
Actualmente no están disponibles tratamientos dirigidos a inhibir el mal plegamiento y/o agregación citotóxicos de la proteína TAU, con el fin de retrasar o parar el progreso de la enfermedad. Existe por lo tanto la necesidad de nuevos tratamientos que se dirijan al mecanismo molecular subyacente del mal plegamiento y/o agregación nocivos de la TAU con el fin de reducir la muerte y/o degeneración de las células neuronales en los pacientes que sufren tauopatías tales como la enfermedad de Alzheimer (AD).
Compendio de la invención
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula IA
**(Ver fórmula)**en donde
R1 es hidrógeno; alquilo inferior; alquilo Inferior sustituido con halógeno; halógeno; alcoxi inferior; alcoxl inferior sustituido con halógeno; o ciano;
R2 es hidrógeno; alquilo inferior; alquilo Inferior sustituido con halógeno; halógeno; alcoxi inferior; o es alcoxi inferior sustituido con halógeno;
C1 es fenilo; benzo[1,3]dloxol; piridin-2-llo; piridin-3-ilo; piridln-4-ilo; tlofen-2-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; pirimidin-5-ilo; piperidin-1-ilo; tetrahldro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo;
C2 es fenilo; benzo[1,3]dloxol; plrldin-2-llo; piridin-3-ilo; piridln-4-ilo; tlofen-2-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; pirimidln-5-llo; piperidin-1-llo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo;
X es CH2-; -CH2-CHR-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2C()-; -CHR-CH2-;
CH,C CH,
; o
X
o
n
R es hidrógeno; hidroxilo; halógeno o alquilo inferior;
R es alquilo Inferior;
es 1 ó 2; si n es 2, R1 se puede seleccionar independientemente uno de otro; es 1 o 2; si o es 2, R2 se puede seleccionar independientemente uno de otro;
o a una de sus sales farmacéuticamente activas; a una forma estereolsómera, incluyendo un diastereolsómero o enantlómero individual del compuesto de la fórmula IA además de una mezcla racémica o no racémlca de los mismos.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula Al según un primer aspecto de la invención, cuyo procedimiento comprende
acoplar un compuesto de la fórmula
en donde las definiciones son como se han descrito en el primer aspecto de la Invención, en donde PG es hidrógeno o un grupo protector, en donde hal es un halógeno o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Un tercer aspecto de la Invención se refiere a un medicamento que contiene uno o más compuestos según el primer aspecto de la invención y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Un cuarto aspecto de la Invención se refiere a un medicamento según el tercer aspecto, para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, y parkinsonismo (ligado al cromosoma 17, FTDP-17).
Un quinto aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto según el primer aspecto de la invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, y parkinsonismo (ligado al cromosoma 17, FTDP-17).
Un sexto aspecto de la invención se refiere a un compuesto como se ha definido en el primer aspecto de la invención para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, y parkinsonismo (ligado al cromosoma 17, FTDP-17.
Descripción detallada
En una realización, la presente invención engloba un compuesto de la fórmula IA, en donde,
**(Ver fórmula)**IV
con un compuesto de la fórmula
**(Ver fórmula)**para dar un compuesto de la fórmula
**(Ver fórmula)**R1 es hidrógeno; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con halógeno; halógeno; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido con halógeno; o es ciano; preferiblemente R1 es alquilo inferior sustituido con halógeno; halógeno; o alcoxi inferior; preferiblemente R1 es alquilo inferior sustituido con halógeno; o halógeno;
R2 es hidrógeno; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con halógeno; halógeno; alcoxi inferior; o es alcoxi inferior 5 sustituido con halógeno; preferiblemente R2 es hidrógeno; alquilo inferior; halógeno; o es alcoxi inferior;
preferiblemente R2 es hidrógeno; halógeno; o es alcoxi inferior;
Ci es fenilo; benzo[1,3]dioxol; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; tiofen-2-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; pirimidin- 5-ilo; piperidin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo; preferiblemente Ci es fenilo; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; tiofen-2-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; pirimidin-5-ilo; piperidin-1-ilo; o tetrahidro-2H-piran-4-ilo; 1 preferiblemente Ci es fenilo; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; pirimidin-5-ilo; o piperidin-1-ilo; preferiblemente Ci es fenilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; o piperidin-1-ilo; preferiblemente Ci es fenilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; o piridazin-4-ilo; preferiblemente Ci es fenilo; o piridin-3-ilo;
C2 es fenilo; benzo[1,3]dioxol; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; tiofen-2-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; pirimidin- 5-ilo; piperidin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo; preferiblemente C2 es fenilo; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; 15 piridin-4-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; pirimidin-5-ilo; piperidin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo;
preferiblemente C2 es fenilo; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; piperidin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo; preferiblemente C2 es fenilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; o tetrahidro-2H-piran-4-ilo; preferiblemente C2 es fenilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; o tetrahidro-2H-piran-4-ilo;
CH,C
X es -CH2-; -CH2-CHR-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2C()-; -CHR-CH2-; 2
**(Ver fórmula)**... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula IA
**(Ver fórmula)**/------\ /C2-(R2)o
N NX
IA
en donde
R1 es hidrógeno; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con halógeno; halógeno; alcoxi inferior; alcoxi inferior sustituido con halógeno; o ciano;
R2 es hidrógeno; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con halógeno; halógeno; alcoxi inferior; o es alcoxi inferior sustituido con halógeno;
C1 es fenilo; benzo[1,3]dioxol; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; tiofen-2-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo;
pirimidin-5-ilo; piperidin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo;
C2 es fenilo; benzo[1,3]dioxol; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; tiofen-2-ilo; pirazin-2-ilo; piridazin-4-ilo;
pirimidin-5-ilo; piperidin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo;
X es -CH2-; -CH2-CHR-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2C()-; -CHR-CH2-;
ch2c
**(Ver fórmula)**R es hidrógeno; hidroxilo; halógeno o alquilo inferior;
R es alquilo inferior;
n es 1 ó 2; si n es 2, R1 se puede seleccionar independientemente uno de otro;
o es 1 o 2; si o es 2, R2 se puede seleccionar independientemente uno de otro;
o una sal farmacéuticamente activa del mismo; o una forma estereoisómera, incluyendo un diastereoisómero o enantiómero individual del compuesto de la fórmula IA además de una mezcla racémica o no racémica de los mismos,
en donde,
el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono;
el término "alcoxi inferior" indica un grupo en donde el residuo alquilo es como se ha definido antes y que está unido por un átomo de oxígeno;
el término "alquilo inferior sustituido con halógeno" indica un grupo alquilo como se ha definido antes, en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno;
el término "alcoxi inferior sustituido con halógeno" indica un grupo alcoxilo como se ha definido antes, en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno.
2. Un compuesto de la fórmula IA según la reivindicación 1, en donde C1 se selecciona de: fenilo; piridin-2-ilo; piridin-
3-¡lo; plndln-4-llo; plrazin-2-ilo; piridazin-4-ilo; o pirimidin-5-ilo.
3. Un compuesto de la fórmula IA, según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde C2 se selecciona de: fenilo; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; pirazin-2-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; o cicloalquilo.
4. Un compuesto de la fórmula IA según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde C1 y C2 son ambos fenilo.
5. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 4, cuyos compuestos son
1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazina
1-fenetil-4-(3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazina
1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-4-(3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazina
1-(2-metil-bendl)-4-(3-p-toNl-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-(2-metil-bencil)-piperazina
1-[3-(3-metoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-(2-metil-bencil)-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[2-(3-metoxi-feml)-etil]-4-[3-(3-irietoxi-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-N]-piperazina
1-[2-(3-metoxi-feml)-etil]-4-(3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-N)-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[2-(4-metoxi-feml)-etil]-4-[3-(3-irietoxi-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-N]-piperazina
1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-(3-p-tolil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-piperazina
1-[2-(3-doro-fenil)-etil]-4-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[3-(4-doro-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-N]-4-(2-m-tolil-etil)-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina
1-[2-(4-doro-fenil)-etil]-4-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-(2-p-tolil-etil)-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-piperazina
1-[2-(2-doro-fenil)-etil]-4-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[3-(3,5-didoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[3-(3-metoxi-fenil)-propil]-piperazina
1-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[3-(2-metoxi-fenil)-propil]-piperazina
1-[2-(4-metoxi-feml)-etil]-4-[3-(4-irietoxi-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-N]-piperazina
1-[3-(3-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[2-(4-metoxi-feml)-etil]-4-[3-(2-irietoxi-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-N]-piperazina
1-[3-(3,5-didoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[3-(4-fluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[3-(3-doro-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-irietoxi-feml)-etN]-piperazina
1-[2-(3-metoxi-feml)-etil]-4-[3-(4-irietoxi-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-N]-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-etoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-isopropoxi-fenil)-etil]-piperazina
1- [3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-piperazina
2- {4-[3-(4-doro-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-1-(4-iTietoxi-feml)-etanona
2-{4-[3-(4-clor^o-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-1-(4-metoxi-fenil)-etanol 1-[3-(4-doro-2-fluoro-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-iTietoxi-feml)-etil]-piperazina 1-[3-(4-doro-2-fluoro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[3-(2-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[3-(2-doro-fenil)-[l,2,4Ítiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1- [3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-alil]-piperazina
2- {4-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-1-(3-metoxi-fenil)-etanona
2-{4-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-1-(3-metoxi-fenil)-etanol
2-{4-[3-(4-doro-feml)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-1-(3-fluoro-feml)-etanona
2- {4-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazin-1-il}-1-(3-fluoro-fenil)-etanol 1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-fluoro-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-fluoro-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[3-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[3-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[l-(4-doro-fenil)-cidopropilmetil]-4-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-difluorometoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-difluorometoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-propil]-piperazina 1-[3-(4-doro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-piperazina
4-(5-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-benzonitrilo 1-[3-(4-doro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
3- (5-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-benzonitrilo 1-[3-(3-doro-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-fenetil-piperazina 1-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-fenetil-piperazina 1-[3-(3-fluoro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina 1-[3-(3-doro-feml)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-fluoro-feml)-etil]-piperazina 1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-[3-(3-fluoro-fenil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1 -[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina 1 -[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperaz¡na 1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]tiad¡azol-5-il]-4-(2-metil-bencil)-piperaz¡na 1-[3-(3-fluoro-fen¡l)-[1,2,4]t¡ad¡azol-5-M]-4-(2-met¡l-benc¡l)-p¡peraz¡na 1-[3-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-[1,2,4]t¡ad¡azol-5-M]-4-fenet¡l-p¡peraz¡na 1 -[3-(3,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-¡l]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-p¡peraz¡na 1 -[3-(3,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-et¡l]-piperazina 1 -[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-[3-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-[1,2,4]tiadiazol-5-M]-p¡perazina 1-[3-(3,4-d¡fluoro-fenM)-[1,2,4]tiad¡azol-5-M]-4-(2-met¡l-benc¡l)-p¡peraz¡na
4-[5-(4-fenetil-piperazin-1 -il)-[1,2,4]tiadiazol-3-il]-benzonitrilo
3- [5-(4-fenetil-piperazin-1 -il)-[1,2,4]tiadiazol-3-¡l]-benzonitrilo
4- (5-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-et¡l]-piperazin-1 -il}-[1,2,4]tiadiazol-3-M)-benzonitr¡lo
3- (5-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-et¡l]-piperazin-1 -il}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-benzonitrilo
4- (5-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-[1,2,4]t¡adiazol-3-il)-benzonitr¡lo
3- (5-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-[1,2,4]t¡ad¡azol-3-M)-benzonitr¡lo
4- {5-[4-(2-met¡l-benc¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-[1,2,4]t¡adlazol-3-¡l}-benzon¡tr¡lo
3-{5-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1 -il]-[1,2,4]tiadiazol-3-¡l>-benzonitr¡lo
1 -[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-piperazina 1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-piperazina 1 -[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-4-[3-(3,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperaz¡na
3- (5-{4-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-benzonitrilo
4- (5-{4-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-[1,2,4]tiadiazol-3-M)-benzonitrilo 1 -[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-trifluorometil-fen¡l)-etil]-p¡peraz¡na 1 -[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-M]-4-[2-(3-trifluorometil-fen¡l)-et¡l]-piperazina 1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(3-trifluorometil-fen¡l)-etil]-p¡perazina
4-(5-{4-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-[1,2,4]tiad¡azol-3-il)-benzonitrilo 1 -[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-etil]-p¡perazina
1 -[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-etil]-piperazina 1 -[3-(3,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-et¡l]-piperazina
4- (5-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-piperazin-1 -il}-[1,2,4]tiadiazol-3-¡l)-benzonitrilo.
5- (4-(3-fenilpropil)piperazin-1 -il)-3-(p-tolil)-1,2,4-tiadiazol
5-(4-(3,4-difluorofenetil)piperaz¡n-1 -il)-3-(3-fluorofenil)-1,2,4-tiadiazol y
3- (3,4-difluorofenil)-5-(4-(3-(tr¡fluorometil)fenet¡l)piperazin-1-il)-1,2,4-tiadiazol.
6. Un compuesto de la fórmula IA según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al menos uno de C1 o C2 es plrldin-2-ilo, plhdln-3-llo o plhdln-4-ilo.
7. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 6, cuyos compuestos son:
1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazina
1-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-[3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-[3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-(3-piridin-4-il-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-piperazina
1-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-piperazina
1-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-piperazina
1-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-piperazina
1-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-piperazina
1-[3-(5-cloro-piridin-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-piperazina
1-[3-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-piperazina
1-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-fenetil-piperazina
1-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-piperazina
1-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4Jtiadiazol-5-il]-piperazina
1-[3-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-piperazina
1-[3-(3,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-piperazina
1-[3-(3,4-difluoro-fenil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-piperazina
4- (5-{4-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-piperazin-1-il}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-benzonitrilo
3- (5-{4-[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-etil]-piperazin-1-il}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-benzonitrilo
4- (5-{4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-piperazin-1-il}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-benzonitrilo 3-(5-{4-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-etil]-piperazin-1-il}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-benzonitrilo 1-[3-(4-cloro-piridin-2-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-fenetil-piperazina 1-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-4-fenetil-piperazina
1 -[3-(4-clo ro-p i rid i n-2-i I)-
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