Derivados (3-metilpirrolidín-3-il)metil-piridinil éter y su uso como antagonistas del receptor NK-3.

Compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que:

A se selecciona de entre los grupos (a),

(b) o (c):**Fórmula**

o es ciclo alquilo, sustituido opcionalmente con alquilo C1-8 (c),

Ar1 es fenilo o un heteroarilo de seis elementos,

X1 es N o CH,

X2 es N-R1 o O,

R1 es S(O)2-alquilo C1-8, C(O)-cicloalquilo sustituido con alquilo C1-8 o es C(O)-alquilo C1-8, alquilo C1-8, ciano, cicloalquilo o es un heteroarilo de seis elementos sustituido con alquilo C1-8, ciano, C(O)- alquilo C1-8, halógeno, alquilo C1-8 sustituido con halógeno o alcoxi C1-8, o es fenilo sustituido con ciano o halógeno,

R2 es alquilo C1-8, halógeno, pirazolilo, 3-metil-[1,2,4]oxazolilo, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, piridilo sustituido con ciano, o es fenilo sustistuido con halógeno, o es ciano, alcoxi C1-8 o es piperidín-2- ona,

o a sales farmacéuticamente activas, formas estereoisoméricas, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de fórmula I, así como mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

Derivados (3-metilpirrolidín-3-il)metil-piridinil éter y su uso como antagonistas del receptor NK-3

La invención se refiere a un compuesto de fórmula general:

CI

(a) o

Ar-R?

(b)

o es cicloalquilo, sustituido opcionalmente con alquilo inferior (c),

Ar1 es fenilo o un heteroarilo de seis elementos,

X1 es N o CH;

X2 es N-R1 o O,

R1 es S()2-alquilo inferior, C()-cicloalquilo sustituido con alquilo inferior, o es C()-alquilo inferior, alquilo inferior, ciano, cicloalquilo o es un heteroarilo de seis elementos sustituido con alquilo inferior, ciano, C(O)- alquilo inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido con halógeno o alcoxi inferior, o es fenilo sustituido con ciano o halógeno,

R2 es alquilo inferior, halógeno, pirazolilo, 3-metil-[1,2,4]oxazolilo, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, piridilo sustituido con ciano o es fenilo sustituido con halógeno, o es ciano, alcoxi interioro es piperidín-2-ona,

o a sales farmacéuticamente activas, formas estereoisoméricas, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de fórmula I, así como mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor NK-3 de alto potencial para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).

Las tres taquiquininas de mamífero principales, la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB), pertenecen a la familia de neuropéptidos que comparten la secuencia pentapéptido COOH-terminal común Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica mediante tres receptores de neuroquinina (NK) diferentes, denominados NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se une preferentemente al receptor NK-1, NKA al receptor NK-2 y NKB al receptor NK-3.

El receptor de NK-3 se caracteriza por la expresión predominantemente en el SNC y se ha demostrado su participación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten al receptor NK-3 en una diana potencial para trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283:185-188, 2; Exp. Opin. Ther. Patents 1:939-96, 2; Neuroscience 74:43-414, 1996; Neuropeptides 32:481-488, 1998).

La esquizofrenia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos principales, caracterizado por un deterioro mental grave y crónico. Esta devastadora enfermedad afecta a aproximadamente 1% de la población mundial. Los síntomas se inician en la adultez temprana y les sigue un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonia, pobreza del habla, déficits de la memoria y de la atención, así como retraimiento social (síntomas negativos).

Durante décadas, los científicos y médicos clínicos han intentado descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido al amplio abanico de síntomas, ha dificultado estos esfuerzos. No existen características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y no existe ningún síntoma Individual presente consistentemente en todos los pacientes. En consecuencia, se ha debatido el diagnóstico de la esquizofrenia como trastorno individual o como un grupo de diversos trastornos, aunque todavía no se ha resuelto la cuestión. La dificultad principal durante el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimiento sobre la causa y naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroqufmicas basándose en estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Sin embargo, la consideración de la complejidad de la esquizofrenia podría exigir un perfil de afinidad multirreceptor apropiado para la eficacia contra los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia preferentemente presentaría una dosis baja que permitiese la dosificación de una vez al día, debido al bajo cumplimiento de los pacientes esquizofrénicos.

En los últimos años han aparecido en la literatura estudios clínicos con antagonistas selectivos de los receptores NK1 y NK2 que muestran resultados en el tratamiento de la emesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1). Los datos más interesantes se han generado en el tratamiento de la emesis, náusea y depresión Inducidas por la quimioterapia utilizando antagonistas de NK1 y en el asma con antagonistas del receptor NK2. En contraste, no han aparecido datos clínicos sobre los antagonistas del receptor NK3 en la literatura hasta el año 2. Osanetant (SR 142.81) de Sanofi-Synthelabo ha sido el primer antagonista no peptídico potente y selectivo que ha sido Identificado, descrito para el receptor de taqulqulnlna NK3 en el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que ha sido publicado en la literatura (Current Opinión ¡n Investigational Drugs 2(7):95-956, 21, y Psychiatric Dlsorders Study 4, Schlzophrenia, junio de 23, Decisión Resources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto, SR 142.81, se ha demostrado en ensayo de fase II que resulta activo sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como las alteraciones del comportamiento, el delirio, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motora sobreexcitada y el habla incoherente, pero inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de la memoria y la atención.

Los antagonistas del receptor de neuroquinina 3 se han descrito como útiles en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinión Ther. Patents 1(6):939-96, 2, y Current Opinión in Investigational Drugs 2(7):95-956, 21, y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 23, Decisión Resources, Inc., Waltham, Massachusetts).

Los objetivos de la presente invención son nuevos compuestos de fórmula I, la preparación de los mismos, medicamentos basados en un compuesto según la invención y la producción de los mismos, así como los compuestos de fórmula I para la utilización en el control o la prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastornos por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Las indicaciones preferentes de uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Las definiciones siguientes de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos de alquilo inferior preferentes son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.

La expresión "alquilo inferior sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un halógeno, por ejemplo -CF3, - CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3y similares. Los grupos de alquilo inferior preferentes sustituidos con grupos de halógeno son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.

El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.

La expresión "heteroarilo de seis elementos" se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que contiene por lo menos un N-heteroátomo, por ejemplo piridinilo piridazinilo.

La expresión "sales de adición farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido

Una realización de la invención son compuestos de fórmula IA, siendo A:

X1

X2

R1

es N o CH; es N-R1 o O,

es S()2-alquilo inferior, C()-cicloalquilo sustituido con alquilo inferior, o es C()-alquilo inferior,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula:

en la que:

A se selecciona de

entre los grupos (a), (b) o (c):

(a) o

Ar-R2

(b)

o es cicloalqullo, sustituido opcionalmente con alquilo C-|.8 (c),

Ar1 es fenilo o un heteroarilo de seis elementos,

X1 es N o CH,

X2 es N-R1 o O,

R1 es S()2-alquilo Ci.8l C()-cicloalquilo sustituido con alquilo Ci.8 o es C()-alqullo Ci.8, alquilo Ci_8,

ciano, cicloalquilo o es un heteroarilo de seis elementos sustituido con alquilo Ci.8, ciano, C(O)- alquilo Ci-8, halógeno, alquilo Ci_8 sustituido con halógeno o alcoxi Ci.8, o es fenilo sustituido con ciano o halógeno,

R2 es alquilo Ci.8, halógeno, plrazolllo, 3-metll-[1,2,4]oxazolllo, 5-metll-[1,2,4]oxadiazol-3-llo, piridilo

sustituido con ciano, o es fenilo sustistuido con halógeno, o es ciano, alcoxi C-|.8o es piperidln-2-

ona,

o a sales farmacéuticamente activas, formas estereoisoméricas, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de fórmula I, así como mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

2. Compuesto de fórmula IA comprendido en la fórmula I según la reivindicación 1,

X1 es N o CH,

X2 es N-R1 o O,

R1 es S()2-alquilo Ci.8, C()-cicloalquilo sustituido con alquilo Ci.8 o es C()-alquilo Ci_8, alquilo C-|.8,

ciano, cicloalquilo o es un heteroarilo de seis elementos sustituido con alquilo Ci.8l ciano, C(O)- alquilo C-i-8, halógeno, alquilo C-i-8 sustituido con halógeno o alcoxi C-i-8, o es fenilo sustituido con ciano o halógeno,

o a sales farmacéuticamente activas, formas estereoisoméricas, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de fórmula I, así como mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

3. Compuesto de fórmula IA según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto es:

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡metil)-3-metil-p¡rrol¡dín-1 -il]-(4-metanosulfonil- p¡perazín-1-M)-metanona,

[(3RSJ4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡metil)-3-metil-pirrol¡dín-1 -il]-[1 -(1 -metil- ciclopropanocarbonil)-piper¡dín-4-¡l]-metanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡metil)-3-metil-p¡rrol¡dín-1-¡l]-(tetrahidro-p¡rán-4-¡l)-

metanona,

1- {4-[(3RS,4RS)-4-(4-doro-fen¡l)-3-(5-cloro-pir¡d[n-2-¡lox¡met¡l)-3-met¡l-pirrol¡d[n-1-carbonil]-piperidín-1-¡l}- etanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡met¡l)-3-metil-p¡rrolidín-1-¡l]-(1-¡sobutil-piperidín-4-il)-

metanona,

1 -{4-[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-p¡ridín-2-ilox¡metil)-3-met¡l-pirrol¡dín-1-carbonil]-piperidín-1-¡l}-

2- met¡l-propán-1-ona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡met¡l)-3-met¡l-p¡rrolidín-1-¡l]-(1-c¡clohexil-piperidín-4-

¡l)-metanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡met¡l)-3-met¡l-p¡rrolidín-1-¡l]-(5-metil-3,4,5,6-

tetrah¡dro-2H-[1,2]bipiridinil-4-¡l)-metanona,

4-[((3RS,4RS)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-pirid[n-2-¡lox¡met¡l)-3-met¡l-p¡rrolidm-1-carbonil]-3,4,5,6-

tetrahidro-2H-[1,2]bipiridin¡l-5-carbonitrilo,

4-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-p¡ridín-2-ilox¡metil)-3-met¡l-pirrol¡dín-1-carbonil]-p¡per¡dín-1-¡l}-

benzonitrilo,

1-{4-[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-p¡r¡d[n-2-¡lox¡met¡l)-3-met¡l-pirrol¡d[n-1-carbonil]-3,4,5,6-

tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-5-¡l}-etanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡met¡l)-3-met¡l-p¡rrolidín-1-¡l]-(5-fluoro-3,4,5,6-

tetrahidro-2H-[1,2]bipiridin¡l-4-¡l)-metanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡metil)-3-met¡l-p¡rrolidín-1-¡l]-(5-cloro-3,4,5,6-

tetrahidro-2H-[1,2]bipirid¡n¡l-4-¡l)-metanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡metil)-3-metil-p¡rrolidín-1 -il]-(5-trifluorometil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)-metanona,

4-[((3RS,4RS)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-p¡r¡d[n-2-¡lox¡met¡l)-3-met¡l-p¡rrolidm-1-carbonil]-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,3]b¡piridin¡l-6-carbonitrilo o

[(3R,4R)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-metil-pirrolidín-1 -il]-[1-(6-metoxi-piridazín-3-il)- p¡per¡dfn-4-¡l]-metanona.

4. Compuesto de fórmula IB comprendido en la fórmula I según la reivindicación 1,

1.,2

Ar-R

Ar1 es fenilo un heteroarilo de seis elementos,

R2es alquilo Ci-s, halógeno, pirazolilo, 3-metil-[1,2,4]oxazolilo, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, piridilo sustituido con ciano, o es fenilo sustituido con halógeno, o es ciano, alcoxi Ci-8 o es piperidín-2-ona, o sales farmacéuticamente activas, formas estereoisoméricas, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de fórmula I, así como mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. 5

5. Compuesto de fórmula IB según la reivindicación 1 ó 4, en el que el compuesto es:

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-metil-pirrolid[n-1-il]-(6-metil-piridazín-4-il)-

metanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-metil-pirrol¡dm-1-¡l]-(1-metil-ciclopropil)-

metanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-metil-pirrolidín-1 -il]-(6-pirazol-1 -il-piridín-3-il)- metanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-metil-pirrolid[n-1-il]-[4-(3-metil-

[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-metanona,

4-[((3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-¡lox¡met¡l)-3-met¡l-p¡rrol¡dín-1-carbon¡l]-benzonitr¡lo,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-met¡l-p¡rrolidfn-1 -il]-(6-metoxi-piridín-3-il)- metanona,

5-[((3RS,4RS)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-p¡ridín-2-iloximetM)-3-metil-pirrol¡dfn-1 -carbonil]-piridfn-2- carbonitrilo,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-met¡l-pirrolidfn-1 -il]-(4-fluoro-bifenil-4-M)- metanona,

[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fen¡l)-3-(5-cloro-p¡r¡dín-2-¡lox¡met¡l)-3-met¡l-p¡rrol¡dín-1-¡l]-[4-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-¡l)-fen¡l]-metanona o

1 -{4-[(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5-cloro-piridín-2-iloximetil)-3-metil-pirrolidín-1 -carbonil]-fenil}- piperidín-2-ona.

6. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que A es cicloalqullo, sustituido opcionalmente con alquilo Cl-8-

7. Procedimiento para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el procedimiento: a) acoplar un compuesto de fórmula:

VII

con un cloruro de ácido o ácido carboxílico adecuado de fórmula:

O^A

en la que L es halógeno o hidroxi, produciendo un compuesto de fórmula:

A,

I

en la que el grupo A es tal como se indica en la reivindicación 1, o si se desea, la conversión de los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador terapéuticamente Inerte.

1. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parklnson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hlperactlvldad (TDAH).

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la utilización en el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).