Conjugados de antraciclina, proceso para su preparación y su uso como compuestos antitumorales.

Un derivado de antraciclina de Fórmula (IIc)

Ant-L-(Z)m-X (IIc)

en la que Ant se selecciona entre la estructura:

**Fórmula**

en la que la línea ondulada indica la unión a L;

L es un conector seleccionado entre -N(R)-, -N(R)m(alquileno C1-C12)-, -N(R)m(alquenileno C2-C8)-, -

N(R)m(alquinileno C2-C8)-, -N(R)m(CH2CH2O)n-, y la estructura:**Fórmula**

en la que las líneas onduladas indican las uniones a Ant y Z; y

Z es un espaciador opcional seleccionado entre -CH2C(O)-, -CH2C(O)NR(alquileno C1-C12)-, y las estructuras:**Fórmula**

X es un grupo funcional reactivo seleccionado entre maleimida, tiol, amino, bromuro, p-toluenosulfonato, yoduro, hidroxilo, carboxilo, disulfuro de piridilo, y N-hidroxisuccinimida;

R es H, alquilo C1-C12 o arilo C6-C20;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre una cadena lateral de aminoácido;

Z1 se selecciona entre -(alquileno C1-C12)-, -(alquenileno C2-C8)-, -(alquinileno C2-C8)- y -(CH2CH2O)n-;

m es 0 o 1; y

n es de 1 a 6;

o en el que el derivado de antraciclina se selecciona entre las estructuras:**Fórmula**

en la que Z es alquileno C1-C12,**Fórmula**

Conjugados de antraciclina, proceso para su preparación y su uso como compuestos antitumorales Campo de la invención La presente invención se refiere a conjugados de antraciclinas terapéuticamente útiles con vehículos tales como anticuerpos policlonales y monoclonales, proteínas o péptidos de origen natural o sintético; métodos para su preparación, composición farmacéutica que los contiene y tales compuestos para su uso en el tratamiento de determinados tumores en mamíferos.

Antecedentes de la invención Las antraciclinas son compuestos antibióticos que presentan actividad citotóxica. Los estudios han indicado que las antraciclinas pueden intervenir para eliminar células mediante un número de mecanismos diferentes que incluyen: 1) intercalado de las moléculas de fármaco en el ADN de la célula inhibiendo de ese modo la síntesis de ácidos nucleicos dependientes de ADN; 2) producción por el fármaco de radicales libres que a continuación reaccionan con macromoléculas celulares para causar daño a las células o 3) interacciones de las moléculas de fármaco con la membrana celular [véase, por ejemplo, C. Peterson et al., " Transport And Storage Of Anthracicline In Experimental Systems And Human Leukemia" en Anthracicline Antibiotics In Cancer Therapy; N.R. Bachur, "Free Radical Damage" id. en las páginas 97-102]. Debido a su potencial citotóxico, se han usado antraciclinas en el tratamiento de numerosos cánceres tales como leucemia, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, adenocarcinoma de ovarios y sarcomas [véase por ejemplo, P.H-Wiernik, en Anthracicline: Current Status And New Developments p 11]. Las antraciclinas usadas normalmente incluyen doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y daunomicina.

En los últimos años se han sintetizado muchas antraciclinas nuevas altamente citotóxicas. Por ejemplo la nemorrubicina, el derivado de antraciclina que porta un anillo de morfolino sustituido unido en la posición C-3’ del resto de azúcar, ha mostrado actividad antitumoral prometedora en tumores de murino experimentales [véase: J. W. Lown, Bioactive Molecules (1988) vol 6: 55-101] y en la actualidad está en ensayos en fase clínica para el tratamiento de carcinoma hepatocelular [véase: C. Sessa, O. Valota, C. Geroni, Cardiovascular Toxicology (2007) 7 (2) : 75-79]. Aunque estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de neoplasias y otras patologías en las que se busca eliminar una población seleccionada de células, a menudo su eficacia terapéutica está limitada por la toxicidad dependiente de la dosis asociada con su administración.

Se han hecho esfuerzos para intentar mejorar el efecto terapéutico de estos compuestos mediante la unión de la antraciclina a anticuerpos o a vehículos diferentes. Se informa de un ejemplo de una antraciclina conjugada con anticuerpos, por ejemplo, en el documento de patente EP 0328147 de Bristol Myers, en el documento de patente WO 9202255 de Farmitalia Carlo Erba o en la Patente de Estados Unidos Nº US 5776458 de Pharmacia & Upjohn.

Otros derivados tricíclicos de morfolino antraciclina interesantes, caracterizados por una actividad elevada, se describieron y se reivindicaron en la solicitud de patente Internacional nº WO 98/02446 (1997) de M. Caruso et al.. Entre estos derivados, un compuesto particularmente activo es PNU-159682, que se describe en Quintieri, L., Geroni, C. et al. en Clinical Cancer Research (2005) 11 (4) : 160R-1617. El compuesto PNU-159682 tiene la fórmula (IIA) tal como se define a continuación en el presente documento, y los siguientes nombres químicos:

5, 12-naftacenodiona, 7, 8, 9, 10-tetrahidro-6, 8, 11-trihidroxi-8- (hidroxiacetil) -1-metoxi-10-[[ (1S, 3R, 4aS, 9S, 9aR, 10aS) octahidro-9-metoxi-1-metil-1H-pirano[4’, 3’:4, 5]oxazolo[2, 3-c][1, 4]oxazin-3-il]oxi]-, (8S, 10S) - (9CI) ;

5, 12-naftacenodiona, 7, 8, 9, 10-tetrahidro-6, 8, 11-trihidroxi-8- (hidroxiacetil) -1-metoxi-10-[ (octahidro-9-metoxi-1-metil1H-pirano[4’, 3’:4, 5]oxazolo[2, 3-c][1, 4]oxazin-3-il) oxi]-, [1S-[1α, 3β (8R*, 10R*) , 4aβ, 9α, 9aα, 10aβ]] o (8S, 10S) -6, 8, 11trihidroxi-8- (hidroxiacetil) -1-metoxi-10-{[ (1S, 3R, 4aS, 9S, 9aR, 10aS) -9-metoxi-1-metiloctahidro-1Hpirano[4’, 3’:4, 5][1, 3]oxazolo[2, 3-c][1, 4]oxazin-3-il]oxi;-7, 8, 9, 10-tetrahidrotetraceno-5, 12-diona.

Se ha establecido terapia de anticuerpos para el tratamiento dirigido de pacientes con cáncer, trastornos inmunológicos y angiogénicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6: 343-357) . El uso de conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) , es decir inmunoconjugados, para la administración local de agentes citotóxicos o citostáticos, es decir fármacos para eliminar o inhibir células tumorales en el tratamiento del cáncer, dirige la administración del resto de fármaco a tumores, y la acumulación intracelular en los mismos, mientras que la administración sistémica de estos agentes farmacológicos sin conjugar puede dar como resultado niveles inaceptables de toxicidad para las células normales así como para las células tumorales que se busca eliminar (Xie et al. (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6 (3) : 281-291; Kovtun et al. (2006) Cancer Res. 66 (6) : 3214-31.21; Law et al. (2006) Cancer Res. 6 ( (4) : 2328-2337; Wu et al. (2005) Nature Biotech. 23 (9) : 1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5: 543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15 (9) : 1.087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3: 207-212; Trail et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 328-337; Syrigos y Epenetos (1999) Anticancer Research 19: 605-614) . De este modo se busca una eficacia máxima con la toxicidad mínima. Los esfuerzos para diseñar y refinar ADC se han centrado en la selectividad de anticuerpos monoclonales (mAb) así

como el mecanismo de acción del fármaco, unión al fármaco, relación de fármaco/anticuerpo (carga) , y propiedades de liberación del fármaco (McDonagh (2006) Protein Eng. Design & Sel.; Doronina et al. (2006) Bioconj. Chem. 17: 114-124; Erickson et al. (2006) Cancer Res. 66 (8) : 1-8; Sanderson et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11: 843-852; Jeffrey et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 1344-1358; Hamblett et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10: 7063-7070) . Los restos farmacológicos pueden transmitir sus efectos citotóxicos y citostáticos mediante mecanismos que incluyen la unión a tubulinas, unión a ADN, o inhibición de la topoisomerasa. Algunos fármacos citotóxicos tienden a ser inactivos o menos activos cuando se conjugan a anticuerpos grandes o ligandos receptores de proteínas.

Se cree que el análogo de antraciclina, doxorrubicina (ADRIAMYCIN®) interactúa con el ADN mediante el intercalado y la inhibición de la progresión de la enzima topoisomerasa II, que estira el ADN para la transcripción. La doxorrubicina estabiliza el complejo de la topoisomerasa II después de que haya roto la cadena de ADN para la replicación, evitando que la doble hélice del ADN se libere y de ese modo se detiene el proceso de replicación. La doxorrubicina y la daunorrubicina (DAUNOMYCIN) son prototipos de agentes quimioterapéuticos de productos naturales citotóxicos (Sessa et al. (2007) Cardiovasc. Toxicol. 7: 75-79) . Se han preparado y estudiado inmunoconjugados y profármacos de la daunorrubicina y la doxorrubicina (Kratz et al. (2006) Current Med. Chem.

13: 477-523; Jeffrey et al. (2006) Bioorganic & Med. Chem. Letters 16: 358-362; Torgov et al. (2005) Bioconj. Chem.

16: 717-721; Nagy et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. 97: 829-834; Dubowchik et al. (2002) Bioorg. & Med. Chem. Letters 12: 1529-1532; King et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 4336-4343; Patente de Estados Unidos Nº 6630579) . El conjugado de anticuerpo-fármaco, BR96-doxorrubicina, reacciona específicamente con el antígeno asociado a tumor Lewis-Y y sea evaluado en estudios en fase I y II (Saleh et al. (2000) J. Clin. Oncology 18: 2282-2292; Ajani et al. (2000) Cancer Jour. 6: 78-81; Tolcher et al. (1999) J. Clin. Oncology 17: 478-484) .

Los análogos de morfolino de doxorrubicina y daunorrubicina, formados por ciclación en el grupo aminoglucósido, tienen mayor potencia (Acton et al. (1984) J. Med. Chem. 638-645; Patentes de Estados Unidos Nº 4464529; Nº 4672057; Nº 5304687) . La nemorrubicina es un análogo semisintético de la doxorrubicina con un grupo 2metoximorfolino en el aminoglucósido de la doxorrubicina y ha estado en evaluación clínica (Grandi et al. (1990) Cancer Treat. Rew. 17: 133; Ripamonti et al. (1992) Brit. J. Cancer 65: 703; ) , incluyendo ensayos en fase II/III para carcinoma hepatocelular (Sun et al. (2003) Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 22, Abs 1448; Quintieri (2003) Proceedings of the American Association of Cancer... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de antraciclina de Fórmula (IIc)

Ant-L- (Z) m-X (IIc) en la que Ant se selecciona entre la estructura:

en la que la línea ondulada indica la unión a L;

L es un conector seleccionado entre -N (R) -, -N (R) m (alquileno C1-C12) -, -N (R) m (alquenileno C2-C8) -, N (R) m (alquinileno C2-C8) -, -N (R) m (CH2CH2O) n-, y la estructura:

20

en la que las líneas onduladas indican las uniones a Ant y Z; y

Z es un espaciador opcional seleccionado entre -CH2C (O) -, -CH2C (O) NR (alquileno C1-C12) -, y las estructuras:

25

X es un grupo funcional reactivo seleccionado entre maleimida, tiol, amino, bromuro, p-toluenosulfonato, yoduro, hidroxilo, carboxilo, disulfuro de piridilo, y N-hidroxisuccinimida; R es H, alquilo C1-C12 o arilo C6-C20; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre una cadena lateral de aminoácido; Z1 se selecciona entre - (alquileno C1-C12) -, - (alquenileno C2-C8) -, - (alquinileno C2-C8) -y - (CH2CH2O) n-;

mes0º1;y n es de 1a 6;

o en el que el derivado de antraciclina se selecciona entre las estructuras:

en la que Z es alquileno C1-C12,

y

2. El derivado de antraciclina de la reivindicación 1, en el que R es H o alquilo C1-C12.

3. El derivado de antraciclina de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

4. El derivado de antraciclina de acuerdo con la reivindicación 1,

en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, bencilo, p-hidroxibencilo, -CH2OH, -CH (OH) CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2,

CH2CH2COOH, - (CH2) 3NHC (=NH) NH2, - (CH2) 3NH2, - (CH2) 3NHCOCH3, - (CH2) 3NHCHO, - (CH2) 4NHC (=NH) NH2, (CH2) 4NH2, - (CH2) 4NHCOCH3, - (CH2) 4NHCHO, - (CH2) 3NHCONH2, - (CH2) 4NHCONH2, -CH2CH2CH (OH) CH2NH2, 2piridilmetil-, 3-piridilmetil-, 4-piridilmetil-, fenilo, ciclohexilo y las siguientes estructuras:

5. Un compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco que comprende un anticuerpo unido de forma covalente mediante un conector L y un espaciador opcional Z a uno o más restos de fármaco derivados de antraciclina D, teniendo el compuesto la Fórmula (Ic)

Ab- (Zm-L-D) p Ic

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ab es un anticuerpo que se une a uno o más antígenos asociados a tumor o receptores de superficie celular seleccionados entre (1) - (36) :

(1) BMPR1B (receptor de tipo IB de proteína morfogenética ósea) ;

(2) E16 (LAT1, SLC7A5) ;

(3) STEAP1 (antígeno epitelial de seis dominios transmembrana de próstata) ;

(4) 0772P (CA125, MUC16) ;

(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, factor de potenciación de megacariocitos, mesotelina) ;

(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, familia 34 de transportadores de soluto (fosfato sódico) , miembro 2, transportador 3b de fosfato dependiente de sodio de tipo II) ;

(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, Semaforina 5b Hlog, dominio sema, siete repeticiones de trombospondina (de tipo 1 y similar al tipo 1) , dominio transmembrana (TM) y dominio citoplasmático corto, (semaforina) 5B) ;

(8) PSCA hlg (genes 2700050C12Rik, C530008016Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12) ;

(9) ETBR (Receptor de endotelina de tipo B) ;

(10) MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315) ;

(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gen 1 asociado al cáncer de próstata, proteína 1 asociada al cáncer de próstata, antígeno epitelial de seis dominios transmembrana de próstata 2, proteína de próstata de seis dominios transmembrana) ;

(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal catiónico potencial de receptores transitorios, subfamilia M, miembro 4) ;

(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, factor de crecimiento derivado de teratocarcinoma) ;

(14) CD21 (CR2 (Receptor 2 de complemento) o C3DR (receptor de C3d/virus de Epstein Barr) o Hs 73792) ;

(15) CD79b (CD79B, CD79β, IGb (asociado a inmunoglobulina beta) , B29) ;

(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (proteína 1a de anclaje de fosfatasa que contiene el dominio SH2) , SPAP1B, SPAP1C) ;

(17) HER2;

(18) NCA;

(19) MDP;

(20) IL20Rα;

(21) Brevicano; 5 (22) EphB2R;

(23) ASLG659;

(24) PSCA;

(25) GEDA;

(26) BAFF-R (receptor del factor de activación de linfocitos B, receptor 3 de BLyS, BR3) ; 10 (27) CD22 (isoforma CD22-B de receptores de linfocitos B) ;

(28) CD79a (CD79A, CD79α, alfa asociado a inmunoglobulina) ;

(29) CXCR5 (receptor 1 del linfoma de Burkitt) ;

(30) HLA-DOB (subunidad Beta de molécula de clase II de MHC (antígeno Ia) ) ;

(31) P2X5 (Canal iónico 5 abierto por el ligando receptor purinérgico P2X) ; 15 (32) CD72 (antígeno CD72 de diferenciación de linfocitos B, Lyb-2) ;

(33) LY64 (Antígeno 64 de linfocitos (RP105) , proteína de membrana de tipo I de la familia de repetición rica en leucina (LRR) ) ;

(34) FcRH1 (proteína 1 de tipo receptor de Fc) ;

(35) IRTA2 (Translocación asociada al receptor 2 de la superfamilia de inmunoglobulinas) ; y 20 (36) TENB2 (supuesto proteoglicano transmembrana) ;

D es un derivado de antraciclina seleccionado entre la estructura:

en la que la línea ondulada indica la unión a L; L es un conector seleccionado entre -N (R) -, -N (R) m (alquileno C1-C12) -, -N (R) m (alquenileno C2-C8) -, N (R) m (alquinileno C2-C8) -, -N (R) m (CH2CH2O) n-y la estructura:

en la que las líneas onduladas indican las uniones a D y Z; y Z es un espaciador opcional seleccionado entre -CH2C (O) -, -CH2C (O) NR (alquileno C1-C12) -, y las estructuras:

R es H, alquilo C1-C12 o arilo C6-C20; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, bencilo, phidroxibencilo, -CH2OH, -CH (OH) CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, - CH2CH2COOH, - (CH2) 3NHC (=NH) NH2, - (CH2) 3NH2, - (CH2) 3NHCOCH3, - (CH2) 3NHCHO, - (CH2) 4NHC (=NH) NH2, (CH2) 4NH2, - (CH2) 4NHCOCH3, - (CH2) 4NHCHO, - (CH2) 3NHCONH2, - (CH2) 4NHCONH2, -CH2CH2CH (OH) CH2NH2, 2-piridilmetil-, 3-piridilmetil-, 4-piridilmetil-, fenilo, ciclohexilo y las siguientes estructuras:

Z1 se selecciona entre - (alquileno C1-C12) -, - (alquenileno C2-C8) -, - (alquinileno C2-C8) -y - (CH2CH2O) n-, m es 0 o1; n es de 1a 6;y p es un número entero de 1 a 8.

6. El compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:

el espaciador Z comprende un grupo para-aminobenciloxicarbonilo (PAB) ;

o Z comprende un grupo de valina-citrulina (vc) . 5

7. El compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Ab es un anticuerpo sometido a ingeniería de cisteína.

8. El compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Ab es un 10 anticuerpo que se une a un receptor ErbB.

9. El compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Ab es trastuzumab.

10. El compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, en el que p es 1, 2, 3 o 4.

11. El compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende una mezcla de los compuestos de conjugado de anticuerpo-fármaco, en el que la carga media de fármaco por anticuerpo en la mezcla de compuestos de conjugado de anticuerpo-fármaco es de aproximadamente 2 a aproximadamente 5.

12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 y un diluyente, un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico.

14. Uso de un compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero. 30

15. Un compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 para uso en un método para el tratamiento del cáncer.

16. Un método para preparar un compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco que comprende hacer reaccionar

un derivado de antraciclina y un anticuerpo Ab para formar el compuesto de conjugado de anticuerpo-fármaco, en el que el derivado de antraciclina tiene la Fórmula (IIc) :

Ant-L- (Z) m-X (IIc)

en la que Ant se selecciona entre la estructura:

en la que la línea ondulada indica la unión a L;

L es un conector seleccionado entre -N (R) -, -N (R) m (alquileno C1-C12) -, -N (R) m (alquenileno C2-C8) -, N (R) m (alquinileno C2-C8) -, -N (R) m (CH2CH2O) n-, y la estructura:

en la que las líneas onduladas indican las uniones a Ant y Z; y Z es un espaciador opcional seleccionado entre -CH2C (O) -, -CH2C (O) NR (alquileno C1-C12) -, y las estructuras:

X es un grupo funcional reactivo seleccionado entre maleimida, tiol, amino, bromuro, p-toluenosulfonato, yoduro, hidroxilo, carboxilo, disulfuro de piridilo y N-hidroxisuccinimida;

R es H, alquilo C1-C12 o arilo C6-C20; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre una cadena lateral de aminoácido; Z1 se selecciona entre - (alquileno C1-C12) -, - (alquenileno C2-C8) -, - (alquinileno C2-C8) -y - (CH2CH2O) n-, m es 0 o1; y nes de 1a 6; el conjugado de anticuerpo-fármaco tiene la fórmula Ic:

Ab- (Zm-L-D) p Ic

en laqueD es Ant; en la que Ab es un anticuerpo que se une a uno o más antígenos asociados a tumor o receptores de superficie 20 celular seleccionados entre (1) - (36) :

(1) BMPR1B (receptor de tipo IB de proteína morfogenética ósea) ;

(2) E16 (LAT1, SLC7A5) ;

(3) STEAP1 (antígeno epitelial de seis dominios transmembrana de próstata) ; 25 (4) 0772P (CA125, MUC16) ;

(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, factor de potenciación de megacariocitos, mesotelina) ;

(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, familia 34 de transportadores de soluto (fosfato sódico) , miembro 2, transportador 3b de fosfato dependiente de sodio de tipo II) ;

(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, Semaforina 5b Hlog, dominio sema, siete

repeticiones de trombospondina (de tipo 1 y similar al tipo 1) , dominio transmembrana (TM) y dominio citoplasmático corto, (semaforina) 5B) ;

(8) PSCA hlg (genes 2700050C12Rik, C530008016Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12) ;

(9) ETBR (Receptor de endotelina de tipo B) ;

(10) MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315) ;

(11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gen 1 asociado al cáncer de próstata, proteína 1 asociada al cáncer de próstata, antígeno epitelial de seis dominios transmembrana de próstata 2, proteína de próstata de seis dominios transmembrana) ;

(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal catiónico potencial de receptores transitorios, subfamilia M, miembro 4) ;

(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, factor de crecimiento derivado de teratocarcinoma) ;

(14) CD21 (CR2 (Receptor 2 de complemento) o C3DR (receptor de C3d/virus de Epstein Barr) o Hs 73792) ;

(15) CD79b (CD79B, CD79β, IGb (asociado a inmunoglobulina beta) , B29) ;

(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (proteína 1a de anclaje de fosfatasa que contiene el dominio SH2) , SPAP1B, SPAP1C) ;

(17) HER2;

(18) NCA;

(19) MDP;

(20) IL20Rα;

(21) Brevicano;

(22) EphB2R;

(23) ASLG659;

(24) PSCA;

(25) GEDA;

(26) BAFF-R (receptor del factor de activación de linfocitos B, receptor 3 de BLyS, BR3) ;

(27) CD22 (isoforma CD22-B de receptores de linfocitos B) ;

(28) CD79a (CD79A, CD79α, alfa asociado a inmunoglobulina) ;

(29) CXCR5 (receptor 1 del linfoma de Burkitt) ;

(30) HLA-DOB (subunidad Beta de molécula de clase II de MHC (antígeno Ia) ) ;

(31) P2X5 (Canal iónico 5 abierto por el ligando receptor purinérgico P2X) ;

(32) CD72 (antígeno CD72 de diferenciación de linfocitos B, Lyb-2) ;

(33) LY64 (Antígeno 64 de linfocitos (RP105) , proteína de membrana de tipo I de la familia de repetición rica en leucina (LRR) ) ;

(34) FcRH1 (proteína 1 de tipo receptor de Fc) ;

(35) IRTA2 (Translocación asociada al receptor 2 de la superfamilia de inmunoglobulinas) ; y

(36) TENB2 (supuesto proteoglicano transmembrana) ; y

p es un número entero de 1 a 8.