Compuestos que eligen anticuerpos como diana.

Un compuesto que elige anticuerpos como diana que comprende uno o más agentes que eligen diana ligados covalentemente al sitio de combinación de anticuerpos monoclonales para aldolasa de ratón 38C2 o una versión humanizada o quimérica humana de los mismos mediante un ligador de fórmula X-Y-Z en la que:



(i) X es una cadena de conexión lineal o ramificada de átomos que comprende cualquiera de C, H, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br y I, o una sal de los mismos, y que comprende una unidad de éter de repetición de entre 2-100 unidades,

(ii) Y es opcional y es un anillo saturado o insaturado homo- o heterocarbocíclico de 5 ó 6 miembros individual o condensado localizado dentro de 1-20 átomos de Z, y

(iii) Z es un grupo acil-beta-lactama para ligar covalentemente el uno o más agentes que eligen diana con una cadena lateral de un aminoácido reactivo en el sitio de combinación del anticuerpo para aldolasa.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/033991.

Solicitante: THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 10550 NORTH TORREY PINES ROAD LA JOLLA, CA 92037 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BARBAS, CARLOS, F., LERNER, RICHARD, RADER,Christoph, SINHA,Subhash C.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K47/48 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento.
  • A61K49/00 A61K […] › Preparaciones para examen in vivo.
  • A61P31/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
  • A61P31/04 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • C07K16/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales.
  • C07K16/40 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra enzimas.
  • C12N15/00 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K).
  • G01N33/15 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › preparaciones medicinales.
  • G01N33/53 G01N 33/00 […] › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/566 G01N 33/00 […] › utilizando un soporte específico o proteínas receptoras como reactivos para la formación de uniones por ligando.

PDF original: ES-2486269_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a compuestos para elegir como diana moléculas biológicas y procedimientos de preparación y uso de los compuestos. Los fármacos farmacéuticos convencionalmente desarrollados y las moléculas efectoras biológicas son frecuentemente de uso limitado en terapia debido a la alta toxicidad. Se han usado diversos enfoques durante los años para mejorar el índice terapéutico de tales fármacos o efectores. Un enfoque ha sido acoplar un fármaco o efector a un agente que elige ligandos como diana tal como un anticuerpo. En este caso, el anticuerpo se usa para cambiar la distribución del fármaco o efector de forma que más de él pueda localizarse donde más se necesita in vivo. La elección de diana mejorada de fármacos o efectores de peso molecular pequeño se ha conseguido complejando el fármaco o efector con un compuesto de mayor peso molecular. Por ejemplo, la patente europea EP 217577 desvela que la elevada semivida y la elección de diana por un agente se logra formando complejos in vivo entre agentes modificados con hapteno y anticuerpos anti-hapteno. Similarmente, la publicación de solicitud de patente internacional WO 98/22141 desvela conjugados de agentes terapéuticos y haptenos. Los conjugados se administran a un sujeto y circulan en la corriente sanguínea del sujeto. Los conjugados circulantes son reconocidos y unidos por anticuerpos existentes en el sujeto. Por tanto, Shokat y Schultz (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113:1862-1864) han desvelado un procedimiento para redirigir la respuesta inmunitaria usando un procedimiento denominado inmunogenicidad mediada por ligandos. Según esta enseñanza, un antígeno invariante se compleja con un ligando específico y se administra a un sujeto. El antígeno invariante complejado se une entonces a anticuerpos que se producen naturalmente presentes en el sujeto.

List y col. (n2 95(26); 1998) describen una dicetona de fluorescencia unida a un sitio catalítico del anticuerpo para aldolasa 38C2.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un compuesto que elige anticuerpos como diana que comprende uno o más agentes que eligen diana ligados covalentemente al sitio de combinación de anticuerpos monoclonales para aldolasa de ratón 38C2 o una versión humanizada o quimérica humana del mismo mediante un ligador de fórmula X-Y-Z en la que:

(i) X es una cadena de conexión lineal o ramificada de átomos que comprenden cualquiera de C, H, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br y I, o una sal de los mismos, y que comprende una unidad de éter de repetición de entre 2-1 unidades,

(ii) Y es opcional y es un anillo saturado o insaturado homo- o heterocarbocíclico de 5 ó 6 miembros individual o condensado localizado dentro de 1-2 átomos de Z, y

(iii) Z es un grupo acil-beta-lactama para ligar covalentemente el uno o más agentes que eligen diana con una cadena lateral de un aminoácido reactivo en el sitio de combinación del anticuerpo para aldolasa.

La presente invención también proporciona un procedimiento de producción de dicho anticuerpo, que comprende ligar covalentemente dicho agente que elige diana con el sitio de combinación del anticuerpo para aldolasa mediante dicho ligador.

BREVE RESUMEN DE LA DIVULGACIÓN

La presente divulgación proporciona compuestos que eligen anticuerpos como diana con especificidad y propiedades biológicas únicas que son útiles en muchas aplicaciones. Los compuestos que eligen anticuerpos como diana de la divulgación comprenden uno o más agentes o agentes biológicos que eligen diana o se ligan tanto covalentemente como no covalentemente a un sitio de combinación de anticuerpos. Un ligador lineal o ramificado se usa preferentemente en enlace covalente y no covalente. Se desvelan características químicas del ligador. Dependiendo de las circunstancias, la especificidad del anticuerpo del sitio de combinación puede modificarse o eliminarse tras el enlace covalente o no covalente al agente que elige diana o biológico. En algunas realizaciones de la divulgación, la especificidad de unión del antígeno del anticuerpo antes del enlace covalente puede retenerse sustancialmente después del enlace covalente.

El compuesto que elige anticuerpos como diana confiere diversos beneficios con respecto a los propios componentes. Por ejemplo, la porción de anticuerpo del compuesto puede prolongar generalmente la semivida de un agente que elige diana o biológico de tamaño más pequeño in vivo. Por tanto, la potencia biológica u otra característica biológica de un agente que elige diana o biológico particular puede modificarse mediante la adición de función (funciones) efectora(s) proporcionada(s) por la porción de anticuerpo del compuesto (por ejemplo, funciones efectoras mediadas por complemento). Además, el agente que elige diana o agente de unión, mediante su elevado tamaño conferido por el enlace al anticuerpo, puede permitir que el agente que elige diana funcione en nuevas capacidades.

En algunas realizaciones de la divulgación, el agente que elige diana del compuesto puede unirse a una molécula diana de no inmunoglobulina o a una molécula diana de inmunoglobulina fuera del sitio de combinación de inmunoglobulina. Así, en estas realizaciones, el agente que elige diana es específico para un no anticuerpo o es específico para un anticuerpo, pero se une al anticuerpo fuera de su sitio de combinación. En un enfoque preferido, un anticuerpo catalítico puede modificarse en un compuesto que se une específicamente a una biomolécula. La porción de anticuerpo de los compuestos que eligen anticuerpos como diana puede incluir anticuerpo completo o fragmentos de anticuerpos únicos y pueden tener secuencia derivada de diversas especies de animales tales como una inmunoglobulina no humana o inmunoglobulina humana, incluyendo la última un anticuerpo humano, anticuerpo humanizado o anticuerpo quimérico humano.

En el presente documento también se desvelan procedimientos de producción de compuestos que eligen anticuerpos como diana de la divulgación. En una realización de la divulgación, un compuesto de agente-ligador que comprende un agente que elige diana y/o un agente biológico está ligado a un ligador que comprende un grupo reactivo para la reacción covalente con el sitio de combinación del anticuerpo. En otro enfoque se prepara un compuesto de anticuerpo-ligador en el que el ligador incluye un grupo reactivo para la reacción con dicho uno o más agentes que eligen diana o agentes biológicos. En otro enfoque más, los agentes y el anticuerpo pueden cada uno ligarse a ligadores con grupos reactivos compatibles de manera que se forme el compuesto que elige anticuerpos como diana cuando los dos ligadores se ligan covalentemente.

Adicionalmente, en el presente documento se desvelan compuestos de agente-ligador que comprenden un agente que elige diana, agente biológico, o ambos, que pueden ligarse covalentemente al sitio de combinación de un anticuerpo. En algunas realizaciones de la divulgación, el ligador incluye un grupo reactivo para ligar covalentemente el agente que elige diana con el sitio de combinación del anticuerpo. El enlace con el sitio de combinación de anticuerpos puede ser a una cadena lateral de un aminoácido reactivo en el sitio de combinación. En algunas realizaciones de la divulgación, el aminoácido reactivo es una lisina mientras que el grupo reactivo del ligador es una cetona, una dicetona, una beta-lactama, un éster activo de succinimida, halocetona, una lactona, un anhídrido, un epóxido, un aldehido, un haluro, un sulfonato, un fosfonato, una guanidina, una amidina, una imina, una eneamina, un cetal, un acetal o una maleimida.

Se describen diversas características químicas del compuesto de agente-ligador. En una realización de la divulgación, el ligador tiene la fórmula general X - Y - Z en la que X es una cadena de conexión lineal o ramificada de átomos que comprenden cualquiera de C, H, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br y I, o una sal de los mismos, y que comprende una unidad de éter de repetición de entre 2-1 unidades; Y es opcional y es un anillo saturado o insaturado homo- o heterocarbocíclico de 5 ó 6 miembros individual o condensado localizado dentro de 1-2 átomos de Z; y Z es un grupo reactivo para ligar covalentemente el uno o más agentes que eligen diana con una cadena lateral de un aminoácido reactivo en el sitio de combinación del anticuerpo. El agente que elige diana puede ligarse a X o Y o a X e Y cuando más de un agente que elige diana o agente biológico se incluya en el compuesto de agente-ligador que elige diana.

En el presente documento todavía se desvelan adicionalmente compuestos de agente que elige diana-ligador- antígeno para ligarse no covalentemente con el sitio de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que elige anticuerpos como diana que comprende uno o más agentes que eligen diana ligados covalentemente al sitio de combinación de anticuerpos monoclonales para aldolasa de ratón 38C2 o una versión humanizada o quimérica humana de los mismos mediante un ligador de fórmula X-Y-Z en la que:

(i) X es una cadena de conexión lineal o ramificada de átomos que comprende cualquiera de C, H, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br y I, o una sal de los mismos, y que comprende una unidad de éter de repetición de entre 2-1 unidades,

(¡i) Y es opcional y es un anillo saturado o insaturado homo- o heterocarbocíclico de 5 ó 6 miembros individual o condensado localizado dentro de 1-2 átomos de Z, y

(¡¡i) Z es un grupo acil-beta-lactama para ligar covalentemente el uno o más agentes que eligen diana con una cadena lateral de un aminoácido reactivo en el sitio de combinación del anticuerpo para aldolasa.

2. El compuesto que elige anticuerpos como diana según la reivindicación 1, en el que el residuo de aminoácido reactivo en el sitio de combinación del anticuerpo para aldolasa es un residuo de Usina.

3. El compuesto que elige anticuerpos como diana según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho anticuerpo es de longitud completa.

4. El compuesto que elige anticuerpos como diana según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho anticuerpo es un fragmento de anticuerpo que tiene un único sitio de combinación tal como fragmento de anticuerpos Fab o Fab'.

5. El compuesto que elige anticuerpos como diana según cualquier reivindicación precedente, en el que X también incluye un grupo seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxoalquilo, oxoalquenilo, oxoalquinilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, sulfoalquilo, sulfoalquenilo, sulfoalquinilo, fosfoalquilo, fosfoalquenilo y fosfoalquinilo.

6. El compuesto que elige anticuerpos como diana según cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto que elige anticuerpos como diana comprende dos agentes que eligen diana con diferente especificidad ligados al sitio de combinación del anticuerpo para aldolasa.

7. El compuesto que elige anticuerpos como diana según la reivindicación 6, en el que el ligador es ramificado o lineal y liga los dos agentes que eligen diana a la cadena lateral del aminoácido reactivo en el sitio de combinación de anticuerpos.

8. El compuesto que elige anticuerpos como diana según cualquier reivindicación precedente, que comprende además un fármaco terapéutico covalentemente unido al grupo X.

9. El compuesto que elige anticuerpos como diana según cualquier reivindicación precedente, en el que dicho agente que elige diana es proteína o un péptido.

1. Un procedimiento de producción de un compuesto que elige anticuerpos como diana según cualquier reivindicación precedente, comprendiendo dicho procedimiento ligar covalentemente dicho agente que elige diana al sitio de combinación del anticuerpo para aldolasa mediante dicho ligador.


 

Patentes similares o relacionadas:

Anticuerpos para el tratamiento de un cáncer que expresa la claudina 6, del 13 de Marzo de 2019, de Ganymed Pharmaceuticals GmbH: Anticuerpo que puede unirse a la claudina 6 (CLDN6) asociada a la superficie de una célula que expresa la CLDN6 y que no puede unirse de […]

Eliminación selectiva de células modificadas por AGE para el tratamiento de la aterosclerosis, del 13 de Marzo de 2019, de Siwa Corporation: Un anticuerpo monoclonal de anti-producto final de la glicación avanzada (anti-AGE) para usar en el tratamiento de la aterosclerosis en un paciente; en el que el anticuerpo […]

Conjugado de fármaco-anticuerpo anti-trop2, del 13 de Marzo de 2019, de DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED: Un conjugado de fármaco-anticuerpo en el que un compuesto antitumoral representado por la siguiente fórmula:**Fórmula** se conjuga con un anticuerpo anti-TROP2 mediante […]

Preparación de una vacuna que contiene anticuerpos trifuncionales con propiedades potenciadoras de la inmunogenicidad del antígeno, del 12 de Marzo de 2019, de Trion Research GmbH: Una composición farmacéutica que comprende: • una cantidad farmacéuticamente efectiva de un anticuerpo biespecífico y/o triespecífico trifuncional […]

Inmunoterapia con IL-12 destinada al cáncer, del 12 de Marzo de 2019, de MERCK PATENT GMBH: IL12 dirigida al tumor para uso en tratamiento combinado con IL-7 para inducción y/o estimulación de la respuesta inmune contra una enfermedad cancerosa […]

Tratamiento para la artritis, del 12 de Marzo de 2019, de XBIOTECH, INC: Un anticuerpo anti-IL-1α para uso en un método para reducir el dolor y la rigidez articulares asociados con la artritis en un ser humano que padece […]

Formulación farmacéutica de anticuerpos anti-TNF alfa, del 11 de Marzo de 2019, de RICHTER GEDEON NYRT: Formulación farmacéutica que está libre de un tampón de fosfato y se selecciona del grupo que consiste en (a) una formulación farmacéutica acuosa líquida que […]

Tratamiento del cáncer basado en la estratificación de CAIX, del 11 de Marzo de 2019, de Heidelberg Pharma AG: Un anticuerpo anti-CAIX (anhidrasa carbónica IX) para el uso en el tratamiento del carcinoma de células claras renales (ccRCC), en el que el uso comprende […]

Otras patentes de THE SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE