Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos.

Un compuesto con la estructura de la fórmula (Ia) o (Ib):**Fórmula**

o enantiómeros,

diastereómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que:

R1 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, ciclopropilo, halógeno, -CH2F, CHF2, -CF3, -CN, alcoxiC1-3, -NRdRc, -C(O)ORd o -C(O) NRdRc;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-3;

R3 es hidrógeno, OH, F, Cl o alquilo C1-3;

R4 es

i) hidrógeno,

ii) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con OH, F o fenilo,

iii) alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4,

iv) arilo o arilo sustituido con uno o más of halógeno, alquilo C1-3, metoxi y/o -CN,

v) -CRaRbRc, -C(O)Rc, -(CH2)pC(O)NHRc, -(CH2)pNHRc, -(CH2)pNHC(O)ORc o -(CH2)pNHC(O)NHRc, en lasque p es cero, 1, 2 ó 3, o

vi) -CRaRbRc en la que Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclo de 1ó 2 anillos con al menos un heteroátomo elegido de entre N, O, y S;

o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7miembros con entre 1 y 2 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O y S;

cada R5 es independientemente alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, F, Cl, -CN, alcoxi C1-3 y/u -OCF3;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, F, Cl, -CN, alcoxi C1-3u -OCF3;

R7 es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, CNy/o halógeno;

Ra es hidrógeno, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con OH o F;

Rb es hidrógeno, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con OH o F;

Rc es:

i) alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, arilo o haloarilo,

ii) haloalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o alquenilo C2-4,

iii) alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con arilo,

iv) arilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metoxi, -S(O) (alquilo C1-3), -S(O)2 (alquilo C1-3),-CN, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3, heterociclo saturado y/o -S-(alquilo C1-3), o

v) arilo o heteroarilo de 1 ó 2 anillos opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-4, halógeno, -C(O)OH, -C (O)O (alquilo C1-3), -C(O)NH (alquilo C1-3), o -C(O)N (alquilo C1-3)2;

Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NFkappa b y uso de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos no esteroideos que son moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-KB, a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias o inmunitarias asociadas, y obesidad y diabetes, y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos.

Antecedentes de la invención Los factores de transcripción NF-KB y AP-1 están implicados en la regulación de la expresión de varios genes implicados en la mediación de respuestas inflamatorias e inmunitarias. El NF-KB regula la transcripción de genes, incluyendo TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, moléculas de adhesión (tales como E-selectina) y quimiocinas (tales como Rantes) , entre otros. El AP-1 regula la producción de las citocinas TNF-a, IL-1, IL-2, así como de las metaloproteasas de la matriz. Las terapias farmacológicas dirigidas al TNF-a, un gen cuya expresión está regulada por ambos NF-KB y AP-1, han demostrado ser muy eficaces en varias enfermedades inflamatorias humanas que incluyen la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Consecuentemente, el NF-KB y el AP-1 juegan papeles clave en el inicio y la perpetuación de trastornos inflamatorios e inmunológicos. Véase Baldwin, A. S., Journal of Clin. Investigation, 107: 3 (2001) ; Firestein, G. S., y Manning, A. M., Arthritis and Rheumatism, 42: 609 (1999) ; y Peltz, G., Curr. Opin. in Biotech., 8: 467 (1997) .

Existen muchas moléculas de señalización (cinasas y fosfatasas) secuencia arriba de AP-1 y NF-KB que son potenciales objetivos de fármacos terapéuticos. La cinasa JNK juega un papel esencial en la regulación de la fosforilación y la subsiguiente activación de la c-jun, una de las subunidades que constituye el complejo AP-1 (fos/cjun) . Los compuestos que inhiben la JNK han demostrado ser eficaces en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Véase Manning, A. M. y Davis, R. J., Nature Rev. Drug Disc., 2: 554 (2003) . Una cinasa crítica para la activación del NF-KB es la cinasa de IKB (IKK) . Esta cinasa juega un papel clave en la fosforilación del IKB. Una vez que el IKB está fosforilado, experimenta una degradación que da lugar a la liberación del NF-KB, que puede translocarse al núcleo y activar la transcripción de los genes descritos anteriormente. Un inhibidor del IKK ha demostrado ser eficaz en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Véase Burke, J. R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 6 (5) : 720 - 728, (septiembre de 2003) .

Además de inhibir las cascadas de señalización implicadas en la activación de NF-KB y AP-1, se ha demostrado que el receptor de glucocorticoides inhibe la actividad de NF-KB y AP-1 y través de interacciones físicas directas. El receptor de glucocorticoides (GR) es un miembro de la familia de receptores de hormonas nucleares de los factores de transcripción, y un miembro de la familia de las hormonas esteroideas de los factores de transcripción. El marcaje de afinidad de la proteína del receptor de glucocorticoides permitió la producción de anticuerpos contra el receptor que facilitaron la clonación de los receptores de glucocorticoides. Para los resultados en seres humanos, véase Weinberger y col., Science, 228: 740 - 742 (1985) ; Weinberger y col., Nature, 318: 670 - 672 (1986) y para los resultados en ratas, véase Miesfeld, R., Nature, 312: 779 - 781 (1985) .

Los glucocorticoides que interactúan con el GR se han usado durante más de 50 años para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Se ha demostrado que los glucocorticoides ejercen su actividad antiinflamatoria a través de la inhibición por parte del GR de los factores de transcripción NF-KB y AP-1. Esta inhibición se denomina transrepresión. Se ha demostrado que el mecanismo primario de inhibición de estos factores de transcripción por parte del GR es a través de una interacción física directa. Esta interacción altera el complejo del factor de transcripción e inhibe la capacidad del NF-KB y del AP-1 de estimular la transcripción. Véase Jonat, C. y col., Cell,

62: 1189 (1990) ; Yang-Yen, H. F. y col., Cell, 62: 1205 (1990) ; Diamond, M. I. y col., Science 249: 1266 (1990) ; y Caldenhoven, E. y col., Mol. Endocrinol., 9: 401 (1995) . También se han propuesto otros mecanismos tales como el secuestro de co-activadores por parte del GR. Véase Kamei, Y. y col., Cell, 85: 403 (1996) ; y Chakravarti, D. y col., Nature, 383: 99 (1996) .

Además de causar una transrepresión, la interacción de un glucocorticoide con un GR puede provocar que el GR induzca la transcripción de ciertos genes. Esta inducción de la transcripción se denomina transactivación. La transactivación requiere la dimerización del GR y la unión a un elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE) .

Estudios recientes, que han utilizado un ratón transgénico defectuoso para la dimerización del GR que no puede unirse al ADN, han demostrado que las actividades de transactivación (la unión al ADN) del GR podían ser separadas del efecto transrepresor (de no unión al ADN) del GR. Estos estudios también indican que muchos de los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides son debidos a la capacidad del GR de inducir la transcripción de diversos genes implicados en el metabolismo, mientras que la transrepresión, que no requiere una unión al ADN, conduce a la supresión de la inflamación. Véase Reichardt, H. M. y col., Cell, 93: 531 (1998) y Reichardt, H. M., EMBO J., 20: 7168 (2001) .

Los compuestos que modulan la actividad del AP-1 y del NF-KB serían útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y de trastornos tales como artrosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplantes y enfermedad del injerto frente al hospedador.

También, con respecto a la vía del receptor de glucocorticoides, se sabe que los glucocorticoides son potentes agentes antiinflamatorios. Sin embargo, su uso sistémico está limitado por sus efectos secundarios. Los compuestos que conserven la eficacia antiinflamatoria de los glucocorticoides pero que minimicen los efectos secundarios tales como diabetes, osteoporosis y glaucoma serían muy beneficiosos para muchos pacientes con enfermedades inflamatorias.

Adicionalmente con respecto al GR, la técnica tiene necesidad de compuestos que antagonicen la transactivación. Dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con un aumento en los niveles de glucocorticoides, tales como diabetes, osteoporosis y glaucoma.

Adicionalmente con respecto al GR, la técnica tiene necesidad de compuestos que causen una transactivación. Dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con una deficiencia en glucocorticoides. Dichas enfermedades incluyen la enfermedad de Addison.

El documento WO 2004/046145 desvela derivados de imidazo[1, 5A]piridina y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la aldosterona.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos no esteroideos que son modulares eficaces de la actividad del receptor de glucocorticoides, y/o de AP-1, y/o de NO-KB, y que por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias o inmunitarias asociadas, y/u obesidad y diabetes.

En la presente memoria se describen compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) :

o enantiómeros, diastereómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que:

R1 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, ciclopropilo, halógeno, -CH2F, CHF2, -CF3, -CN, alcoxi C1-3, -NRdRe, -C (O) ORd o -C (O) NRdRe; R2 es hidrógeno o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno, OH, F, Cl o alquilo C1-3; R4 es i) hidrógeno, ii) alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con OH, F, o fenilo, iii) alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, iv) arilo o arilo sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-3, metoxi y/o -CN, v) -CRaRbRc, -C (O) Rc, - (CH2) pC (O) NHRc, - (CH2) pNHRc, - (CH2) pNHC (O) ORc o - (CH2) pNHC (O) NHRc, en los que p es cero, 1, 2 ó 3, o vi) -CRaRbRc en los que Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclo de 1 ó 2 anillos con al menos un heteroátomo elegido de entre N, O y S;

o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O y S; cada R5 es independientemente alquilo C1-4, haloalquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto con la estructura de la fórmula (Ia) o (Ib) :

o enantiómeros, diastereómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que:

R1 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, ciclopropilo, halógeno, -CH2F, CHF2, -CF3, -CN, alcoxi C1-3, -NRdRc, -C (O) ORd o -C (O) NRdRc; R2 es hidrógeno o alquilo C1-3; R3 es hidrógeno, OH, F, Cl o alquilo C1-3; R4 es i) hidrógeno, ii) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con OH, F o fenilo, iii) alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, iv) arilo o arilo sustituido con uno o más of halógeno, alquilo C1-3, metoxi y/o -CN, v) -CRaRbRc, -C (O) Rc, - (CH2) pC (O) NHRc, - (CH2) pNHRc, - (CH2) pNHC (O) ORc o - (CH2) pNHC (O) NHRc, en las que p es cero, 1, 2 ó 3, o vi) -CRaRbRc en la que Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclo de 1 ó 2 anillos con al menos un heteroátomo elegido de entre N, O, y S;

o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O y S; cada R5 es independientemente alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, F, Cl, - CN, alcoxi C1-3 y/u -OCF3; R6 es hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, F, Cl, -CN, alcoxi C1-3 u -OCF3; R7 es arilo o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, CN y/o halógeno; Ra es hidrógeno, alquilo C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con OH o F; Rb es hidrógeno, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o alquilo C1-3 sustituido con OH o F; Rc es:

i) alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con OH, arilo o haloarilo, ii) haloalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o alquenilo C2-4, iii) alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con arilo, iv) arilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, metoxi, -S (O) (alquilo C1-3) , -S (O) 2 (alquilo C1-3) , -CN, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3, heterociclo saturado y/o -S- (alquilo C1-3) , o v) arilo o heteroarilo de 1 ó 2 anillos opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-4, halógeno, - C (O) OH, -C (O) O (alquilo C1-3) , -C (O) NH (alquilo C1-3) , o -C (O) N (alquilo C1-3) 2;

Rd es hidrógeno o alquilo C1-3; Rc es hidrógeno o alquilo C1-3; y q es cero, 1, 2 ó 3.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura de fórmula (Ic) :

o enantiómeros, diastereómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R3 es hidrógeno u OH; 5 R4 es

i) hidrógeno, ii) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con OH o fenilo, iii) alquenilo C2-4, iv) fenilo opcionalmente sustituido con Cl,

v) -CRaRbRc, -C (O) Rc, - (CH2) pC (O) NHRc, - (CH2) pNHRc, - (CH2) pNHC (O) ORc o - (CH2) pNHC (O) NHRc, en las que p es cero, 1, 2 ó 3, o vi)

o Ra es hidrógeno, metilo, etilo, o -CF3; Rb es hidrógeno, OH o metoxi; y Rc es:

i) alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con fenilo o fluorofenilo,

ii) fluoroalquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o alquenilo C2-4, iii) alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido con fenilo, iv) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de F, Cl, metoxi, -S (O) CH3, -S (O) 2CH3, -CN, alquilo C1-3, -SCH3 y/o alquilo C1-3 sustituido con OH o pirrolidinilo, v) tetrahidropiranilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo o tianaftenilo, o vi) tiofenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, Cl, -C (O) OH, -C (O) OCH3, -C (O) NHCH3 ó -C (O) N (CH3) 2; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros con entre 1 y 2 heteroátomos elegidos independientemente de entre N, O, y S; y R7 es arilo no sustituido o arilo sustituido con halógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 2 o enantiómeros, diastereómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

R4 es y R7 es fenilo o fluorofenilo.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 3 o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 4 que comprende adicionalmente un inmunosupresor, un agente antineoplásico, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un agente antibiótico, un agente antihiperproliferativo vascular, un agente antidepresivo, un agente hipolipemiante, un agente modulador de los lípidos, un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensor, un inhibidor de la agregación plaquetaria y/o un agente antiosteoporótico, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista del PPAR γ, un agonista doble del PPAR α/γ, un inhibidor del SGLT2, un inhibidor de la DP4, un inhibidor de la aP2, un sensibilizante a la insulina, un péptido glucagonoide de tipo 1 (GLP-1) , insulina y/o una meglitinida, en la que el agente anti-obesidad es un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y de dopamina) , un agonista del receptor tiroideo, un inhibidor de la aP2 y/o un agente anorexígeno, en la que el agente hipolipemiante es un inhibidor de la MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la sintetasa de esqualeno, un derivado del ácido fíbrico, un regulador por aumento de la actividad del receptor de las LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa o un inhibidor de la ACAT, en los que el agente antihipertensor es un inhibidor de la ECA, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de NEP/ECA, un bloqueante de los canales de calcio y/o un bloqueante de -adrenérgico

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 3, o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno seleccionado de entre una enfermedad metabólica y una enfermedad inflamatoria o inmunitaria.

8. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 7, en el que dicha enfermedad o trastorno es una enfermedad metabólica seleccionada de entre diabetes de Tipo I, diabetes de Tipo II, diabetes juvenil y obesidad.

9. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 7, en el que dicha enfermedad o trastorno es una enfermedad inflamatoria o autoinmune seleccionada de entre rechazo de trasplantes de riñón, de hígado, de corazón, de pulmón, de páncreas, de médula ósea, de córnea, de intestino delgado, de aloinjertos de piel, de homoinjertos de piel, de xenoinjertos de válvulas cardíacas, enfermedad del suero y enfermedad del injerto contra el hospedador, artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pioderma gangrenosa, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis, eccema, seborrea, inflamación pulmonar, uveítis ocular, hepatitis, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmune, síndrome de Behcet o de Sjorgren, anemia perniciosa o inmunohemolítica, aterosclerosis, enfermedad de Addison, insuficiencia adrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmune, glomerulonefritis, esclerodermia, morfea, liquen plano, vitíligo, alopecia areata, alopecia autoinmune, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, alveolitis, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad retardada, dermatitis de contacto, urticaria, alergias cutáneas, alergias respiratorias, fiebre del heno, enteropatía sensible al gluten, artrosis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de distrés respiratorio agudo, síndrome de Sezar y , reestenosis, estenosis, hiperplasia adrenal congénita, tiroiditis no supurativa, hipercalcemia asociada con cáncer, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis aguda inespecífica, artritis gotosa aguda, artrosis post-traumática, sinovitis de artrosis, epicondilitis, carditis reumática aguda, pénfigo, dermatitis vesicular herpetiforme, eritema multiforme severo, dermatitis exfoliativa, dermatitis seborreica, rinitis alérgica estacional o perenne, asma bronquial, dermatitis atópica, reacciones de hipersensibilidad a fármacos, conjuntivitis alérgica, queratitis, herpes zoster oftálmico, iritis e iridociclitis, coriorretinitis, neuritis óptica, sarcoidosis

sintomática, quimioterapia por tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, púrpura trombocitopénico idiopático en adultos, trombocitopenia secundaria en adultos, anemia hemolítica adquirida (autoinmune) , leucemias y linfomas en adultos, leucemia aguda en niños, enteritis regional, vasculitis autoinmune, septicemia y enfermedad pulmonar obstructiva crónica

10. El compuesto como se ha definido en la Reivindicación 7 en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona de entre asma, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y rechazo de trasplantes.