Procedimiento para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos.

Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (1),

**Fórmula**

caracterizado porque el compuesto de fórmula (5):**Fórmula**

se hace reaccionar en presencia de ácido 4-clorofenilborónico y un catalizador de paladio, proporcionando el compuesto de fórmula (6):**Fórmula**

y el grupo 2,6-diclorobenzamida en dicho compuesto de fórmula (6) se corta, proporcionando el compuesto de fórmula (1).**Fórmula**

Procedimiento para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos

La presente invención se refiere a vías de síntesis para obtener el compuesto {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-

b]piridín-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico (fórmula 1).

La síntesis del compuesto de fórmula (1) ha sido descrita anteriormente, en los documentos n° WO 27/2433 y n° WO 27/2325.

Sin embargo, las vías de síntesis conocidas pueden no adaptarse con facilidad a la utilización a escala industrial.

La presente invención proporciona rutas de síntesis nuevas y mejoradas del compuesto de fórmula (1), que utiliza condiciones de reacción que resultan especialmente adecuadas para su aplicación a escala industrial. En particular, el procedimiento según la presente invención utiliza eficientemente materias primas, evita la formación de cantidades elevadas de productos secundarios no deseables, proporciona un buen rendimiento y buenos rendimientos de producto y puede llevarse a cabo con seguridad en la producción a gran escala. Además resulta menos caro y, debido a la utilización eficiente de materias primas, medioambientalmente más respetuosa que los procedimientos dados a conocer en la técnica anterior.

En otra realización de la presente invención se identifican compuestos específicos (compuestos (A) y (B), tal como se indica posteriormente) que son productos secundarios del presente método de síntesis. Típicamente se observan cantidades residuales del compusto (B), obtenido mediante desprotección, es decir corte de 2,6-diclorobenzamida del compuesto (A) durante la etapa final de la síntesis del compuesto de fórmula (1), en el producto final (fórmula (1)) en forma de impureza farmacéuticamente aceptable y en cantidades máximas de ,3%, aunque habitualmente de ,2% a ,15%, identificadas mediante HPLC, con la condición de que dicho compuesto de fórmula (1) haya sido sintetizado según el presente método. Por lo tanto, aunque las impurezas/cantidades residuales de fórmula (B) no afectarán al perfil farmacológico o de toxicidad de cualquier futuro medicamento o preparación farmacéutica potencial que contenga el compuesto de fórmula (1), sin embargo pueden servir de huella para detectar si el presente procedimiento ha sido utilizado para preparar el compuesto de fórmula (1). Por lo tanto, permitirá una identificación inequívoca de si el presente procedimiento ha sido utilizado en la preparación del compuesto de fórmula (1).

Por lo tanto, en otra realización, la presente invención proporciona un método analítico para detectar si el procedimiento según la presente invención ha sido utilizado, caracterizado porque dicho método analítico detecta el compuesto de fórmula (B) en una preparación farmacéutica del compuesto de fórmula (1).

Descripción detallada de la invención

Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (1):

Cl

Cl

Fórmula (1)

caracterizado porque el compuesto de fórmula (5):

se hace reaccionar en presencia de ácido 4-clorofenilborónico (5a, esquema 1) y un catalizador de paladio, proporcionando el compuesto de fórmula (6):

Cl

y el grupo 2,6-diclorobenzamida en dicho compuesto de fórmula (6) se corta utilizando amonio, proporcionando el compuesto de fórmula (1).

La expresión "catalizador de paladio" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier catalizador de paladio (Pd) adecuado, preferentemente dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) ((PPhs^PdCh) y Pd sobre carbono. Preferentemente, la cantidad de (PPhs^PdCh es de aproximadamente ,25 equivalentes con respecto al compuesto de fórmula (5).

El compuesto de fórmula (5) orgánica. En una realización obtiene mediante la reacción

puede obtenerse según métodos conocidos por el experto en la materia de la química particularmente preferente según la presente invención, el compuesto de fórmula (5) se de un compuesto de fórmula (2):

en presencia de un agente activador adecuado (por ejemplo cloruro de oxalilo ((COCI)2), seguido de la adición de 5- bromo-7-azaindol (fórmula 3) y un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo tricloruro de aluminio), proporcionando el compuesto de fórmula (4):

Br

y dicho compuesto de fórmula (4) se hace reaccionar adicionalmente en presencia de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo bajo condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula (5).

En otra realización particularmente preferente según la presente invención, se preparación del compuesto de fórmula (1), en el que: a) el compuesto de fórmula (2):

proporciona un procedimiento para

la

se hace reaccionar en un solvente adecuado (por ejemplo cloruro de metileno (CH2CI2)) en presencia de un agente activador adecuado (por ejemplo sal de Vilsmeier preparada in situ a partir de cloruro de oxalilo (COCI2) y N,N- dimetilformamida (DMF)) seguido de la adición de 5-bromo-7-azaindol (fórmula 3) y un agente activador adecuado (por ejemplo tricloruro de aluminio), proporcionando el compuesto de fórmula (4):

y

b) dicho compuesto de fórmula (4) se hace reaccionar adicionalmente con cloruro de 2,6-diclorobenzoilo en presencia de una base adecuada (por ejemplo n-tripropilamina (n-Pr3N)) y un catalizador adecuado (por ejemplo N,N-dimetilaminopiridina (DMAP)), proporcionando el compuesto de fórmula (5):

Br

y

c) dicho compuesto de fórmula (5) se hace reaccionar adicionalmente en presencia de ácido 4-clorofenilborónico y un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo (PPh3)2PdCl2), proporcionando el compuesto de fórmula (6):

y

d) dicho compuesto de fórmula (6) se hace reaccionar finalmente con amonio (NH3) o una amina primaria o secundaria (por ejemplo dimetilamina) en una solución de alcohol (metanol o etanol) diluida con un solvente aprótico polar como DMA, proporcionando el compuesto de fórmula (1).

En una realización preferente según la presente invención, la etapa de reacción c) anteriormente indicada se lleva a cabo en una mezcla de reacción de 2 fases que comprende un solvente aprótico no polar, tal como anisol o tolueno, y carbonato sódico o potásico acuoso (Na2C3, K2CO3).

Los compuestos (4), (5) y (6) son nuevos y cada uno de ellos forma otra realización de la presente invención.

El procedimiento según la presente invención puede resumirse según el esquema de reacción siguiente (Esquema 1), en el que, a menos que se indique explícitamente lo contrario, todas las abreviaturas y expresiones presentan significados perfectamente conocidos por el experto en química orgánica. Todas las parejas de reacción y agentes 1 auxiliares (como por ejemplo catalizadores y solventes) se encuentran disponibles comercialmente.

Según la presente invención, la primera reacción en la etapa a) es la formación de un cloruro de ácido del ácido carboxílico de fórmula (2). La reacción puede llevarse a cabo utilizando una suspensión del compuesto de fórmula 15 (2) en medio adecuado, por ejemplo cloruro de metileno (CH2CI2) que contiene cantidades catalíticas de DMF, al que

se añade lentamente una solución de cloruro de oxalilo ((COCI2) en CH2CI2. La adición se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente (TA) y la mezcla de reacción se agita adicionalmente a TA hasta completar la reacción (aproximadamente 6 h). La siguiente reacción es una acilación de Friedel-Crafts. La solución recién obtenida de cloruro de ácido se añade a una suspensión fría (T=-12°C a 5°C, preferentemente °C a 5°C) de AICI3 y 5-bromo-7-

zjAicr,

$) H2

4) Cristi THFJHepUvm

etapa b)

DMA?. nft3N

ti o

etapa e)

ÍPBbakFdClj maJaf)

a

Bf

etapa d)

NHj

DMA/MeOh

Esquema 1

azaindol (3) en CH2CI2. Se deja que la mezcla de reacción se callente hasta la TA debido al calor liberado de la reacción exotérmica y se agita durante aproximadamente 8 h para completar la reacción. El procedimiento de preparación final y aislamiento Implica el vertido de la mezcla de reacción en agua helada, seguido del tratamiento extractivo y cristalización del compuesto de fórmula (4) a partir de THF/cloruro de metileno/heptano. El compuesto de fórmula (4) puede purificarse adlclonalmente mediante lavado... [Seguir leyendo]

caracterizado porque el compuesto de fórmula (5):

se hace reaccionar en presencia de ácido 4-clorofenilborónico y un catalizador de paladio, proporcionando el 1 compuesto de fórmula (6):

y el grupo 2,6-diclorobenzamida en dicho compuesto de fórmula (6) se corta, proporcionando el compuesto de fórmula (1).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (5) se obtiene mediante reacción de un compuesto de fórmula (2):

en presencia de cloruro de oxalilo ((COCI)2), seguido de la adición de 5-bromo-7-azaindol y tricloruro de aluminio, proporcionando el compuesto de fórmula (4):

y

dicho compuesto de fórmula (4) se hace reaccionar adicionalmente en presencia de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo, 5 proporcionando el compuesto de fórmula (5) según la reivindicación 1.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que: a) el compuesto de fórmula (2):

(2)

se hace reaccionar en cloruro de metileno (CH2CI2) en presencia de N,N-dimetilformamida (DMF) y cloruro de oxalilo ((COCI)2), seguido de la adición de 5-bromo-7-azaindol (fórmula 3) y tricloruro de aluminio, proporcionando el compuesto de fórmula (4):

Br

(4);

y

b) dicho compuesto de fórmula (4) se hace reaccionar adicionalmente en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP), n-tripropilamina (n-Pr3N) y cloruro de 2,6-diclorobenzoilo, proporcionando el compuesto de fórmula (5):

y

c) dicho compuesto de fórmula (5) se hace reaccionar adicionalmente en presencia de ácido 4-clorofenilborónico y un catalizador de paladio, proporcionando el compuesto de fórmula (6):

ci

y el compuesto de fórmula (A) según la reivindicación 4 a modo de producto secundario, y

d) dicho compuesto de fórmula (6) se hace reaccionar finalmente con amonio (NH3) en solución de metanol o etanol diluida con un solvente aprótico polar, tal como DMA o DMF, proporcionando el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 a modo de producto principal, y el compuesto de fórmula (B) según la reivindicación 5 a modo de producto secundario.

4.Compuesto de fórmula (A):

ci

5. Compuesto de fórmula (B):

6. Composición que contiene el compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 conjuntamente con el compuesto (B) según la reivindicación 5.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto de fórmula (B) se encuentra presente en una proporción de entre ,2% y ,15% en peso con respecto a la cantidad de fórmula (1).

8. Método analítico para la detección de si se ha utilizado el procedimiento según la reivindicación 1 en la preparación del compuesto de fórmula (1), que comprende obtener una muestra de un medicamento que contiene principalmente el compuesto de fórmula (1) como ingrediente activo y aplicar un método analítico adecuado con el fin de detectar si dicha muestra contiene el compuesto de fórmula (B), mientras que la presencia de cualquier cantidad del compuesto de fórmula (B) indica que se ha utilizado el procedimiento según la reivindicación 1.

9. Procedimiento para la preparación de compuesto (I),

(O,

caracterizado porque:

aa) el compuesto de fórmula (II):

se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III):

R1

R2

(III).

en presencia de un catalizador, yoduro de cobre (I) y una base, proporcionando el compuesto de fórmula (IV):

(IV),

y

bb) dicho compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar adicionalmente en presencia de hidróxido de metal alcalino acuoso a una temperatura de entre 5°C y 9°C bajo presión reducida, proporcionando el compuesto de fórmula (V):

y

cc) dicho compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar en presencia de hidróxido de metal alcalino acuoso o una base fuerte, proporcionando el compuesto de fórmula (I); en el que:

R1 y R2se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4, y X es -Br o -Cl.

1. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que X es -Br.

11.Procedimiento según la reivindicación 9 ó 1, en el que R1 y R2 son ambos metilo.

12.Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa de reacción bb) se lleva a cabo en presencia de hidróxido de metal alcalino acuoso a una temperatura de entre 5°C y 8°C y bajo una presión reducida inferior a 1 mbar.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el catalizador en la etapa aa) es PdCI2(PPh3)2 y el hidróxido de metal alcalino en la etapa bb) es hidróxido de litio o de sodio.

14. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (IV) se disuelve en una mezcla de agua y N-metilpirrolidona y se hace reaccionar en presencia de hidróxido sódico acuoso a una temperatura de entre aproximadamente 75°C y aproximadamente 85°C y bajo presión reducida durante 15 a 2 horas, proporcionando directamente el compuesto de fórmula (I) sin necesidad de aplicar un tratamiento final acuoso al compuesto de fórmula (V).

15. Compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 9.