Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de CDK.

El compuesto que es la dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,

3- d]pirimidina-6- carboxílico que tiene la siguiente fórmula**Fórmula**

o una sal de esta farmacéuticamente aceptable.

Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de CDK Antecedentes

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido muy apoyada en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de un extenso estudio es la de las proteínas quinasas.

Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. (Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Se cree que las proteínas quinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico de 25-3 aminoácidos similares. Las quinasas pueden clasificarse en familias por medio de los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc). Se han identificado los motivos de secuencias que corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasas (Véase, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al, Science 1991, 253, 47-414; Hiles et al, Cell 1992, 7, 419-429; Kunz et al, Cell 1993, 73, 585-596; Garda-Bustos et al, EMBO J. 1994,13,2352-2361).

En general, las proteínas quinasas median la señalización intracelular al afectar a una transferencia de fosforilo a partir de un trifosfato de nucleósido a un aceptar de proteína que está implicado en una ruta de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores moleculares on/off que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos eventos de fosforilación se desencadenan en última Instancia en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Ejemplos de tales estímulos Incluyen señales de estrés ambientales y químicas (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxlna bacteriana, y H2O2), citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral-rx (TNF a)), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por la proteína quinasas como se describe anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autolnmunes, enfermedades Inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabóllcas, enfermedades neurológlcas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, la enfermedad de Alzhelmer, y enfermedades relacionadas con las hormonas. En consecuencia, ha habido un esfuerzo sustancial en la química médica para encontrar Inhibidores de proteína quinasa, que sean eficaces como agentes terapéuticos.

La iniciación, progresión, y la finalización del ciclo celular en mamíferos se regulan mediante diversos complejos de quinasa dependiente de ciclina (CDK), que son críticos para el crecimiento celular. Estos complejos comprenden al menos una subunidad catalítica (la CDK misma) y una reguladora (ciclina). Algunos de los complejos más importantes para la regulación del ciclo celular Incluyen ciclina A (CDK1, también conocida como cdc2 y CDK2), ciclina B1-B3 (CDK1) y ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), ciclina E (CDK2). Cada uno de estos complejos está implicado en una fase particular del ciclo celular. Sin embargo, no todos los miembros de la familia CDK están Implicados exclusivamente en el control del ciclo celular. Por lo tanto las CDKs 7, 8, y 9 están Implicadas en la regulación de la transcripción, y la CDK5 desempeña un papel en la función de las células neuronales y secretoras.

La actividad de las CDK se regula después de la traducción, por asociaciones transitorias con otras proteínas, y por alteraciones de su localización intracelular. El desarrollo del tumor está estrechamente asociado con la alteración genética y la desregulación de las CDK y sus reguladores, lo que sugiere que los Inhibidores de CDK pueden ser agentes terapéuticos útiles contra el cáncer. De hecho, los primeros resultados sugieren que las células transformadas y normales difieren en su requisito de, por ejemplo, la ciclina A/CDK2 y que puede ser posible desarrollar nuevos agentes antineoplásicos desprovistos de la toxicidad general del huésped observada con fármacos citotóxicos y citostáticos convencionales. Mientras que la Inhibición de las CDK relacionadas con el ciclo celular es claramente relevante en, por ejemplo, aplicaciones de oncología, esto puede no ser el caso para la Inhibición de las CDKs que regulan la ARN pollmerasa. Por otro lado, la Inhibición de la función T clcllna/CDK9 recientemente se vinculó a la prevención de la replicación del VIH y por lo tanto el descubrimiento de nueva biología de CDK continúa abriendo nuevas indicaciones terapéuticas para los Inhibidores de CDK (Sausvllle, E. A. Trends Molec. Med. 22, 8, S32-S37).

La función de CDK es fosforilar y así activar o desactivar ciertas proteínas, Incluyendo por ejemplo, proteínas del retlnoblastoma, láminas, histona H1, y componentes del huso mltótlco. La etapa catalítica mediada por las CDKs

implica una reacción de fosfo-transferencia a partir de ATP con el sustrato de la enzima macromolecular. Se ha encontrado que varios grupos de compuestos (revisados por ejemplo en Fischer, P. M. Curr. Opln. Drug Discovery Dev. 21, 4, 623-634) poseen propiedades antiproliferativas en virtud del antagonismo de ATP CDK-específica.

En una mediación del nivel molecular de actividad del complejo cdk/ciclina requiere una serie de eventos estimuladores e inhibidores de la fosforilación, desfosforilaclón. La fosforilación de cdk se lleva a cabo por un grupo de quinasas que activan la cdk (CAKs) y/o quinasas tales como wee1, myTI y Mik1. La desfosforilaclón se realiza por medio de fosfatasas tales como cdc25(a & c), pp2a, o KAP. La actividad del complejo clclina/cdk además puede estar regulada por dos familias de inhibidores proteicos celulares endógenos: la familia Klp/Cip, o la familia INK. Las proteínas de INK se unen específicamente con cdk4 y cdk6. p16mk4 (también conocido como MTS 1) es un potencial gen supresor tumoral que está mutado o eliminado en un gran número de cánceres primarios. La familia Kip/Cip contiene proteínas como p2iQp1Waf1i p27Kip1 y p57KP2. Como se discutió previamente p21 es inducida por p53 y es capaz de inactivar los complejos cdk2/ciclina (E/A) y cdk4/clcllna (D1/D2/D3). Atípicamente se han observado bajos niveles de expresión de p27 en los cánceres de mama, colon y próstata. En forma opuesta se ha demostrado que la sobre expresión de la ciclina E en tumores sólidos se correlaciona con un mal pronóstico del paciente. La sobreexpresión de la ciclina D1 se ha asociado con carcinoma de esófago, mama, de células escamosas, y pulmonar de células no pequeñas.

Los papeles fundamentales de cdks, y sus proteínas asociadas, en la coordinación y conducción del ciclo celular en las células proliferantes se han descrito anteriormente. También se han descrito algunas de las rutas bioquímicas en la que las CDKs juegan un papel clave. El desarrollo de las monoterapias para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cánceres, utilizando terapias dirigidas genéricamente a cdk, o a las cdks específicas, por lo tanto potencialmente es altamente deseable.

Los inhibidores de CDK podrían posiblemente también ser utilizados para tratar otras condiciones, tales como infecciones virales, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas, entre otras. Las terapias dirigidas a cdk también pueden proporcionar beneficios clínicos en el tratamiento de las enfermedades descritas previamente cuando se usa en terapia de combinación con cualquiera de los agentes terapéuticos existentes, o, nuevos. Las terapias contra el cáncer dirigidas a cdk podrían tener potencialmente ventajas sobre muchos agentes antitumorales actuales, ya que no interactúan directamente con el ADN y, por tanto, deberían reducir el riesgo de desarrollo de tumores secundarios.

Por lo tanto, existe una continua necesidad de encontrar nuevos agentes terapéuticos... [Seguir leyendo]

1. El compuesto que es la dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]plrlm¡d¡na-6- carboxíllco que tiene la siguiente fórmula

H

o una sal de esta farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es la dimetilamida del ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico que tiene la siguiente fórmula

3. Un compuesto o una sal de este farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizar 1 como un medicamento.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de este farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Una combinación que comprende un compuesto o una sal de este farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, junto con otro agente.

6. Un compuesto o una sal de esta farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizar en

el tratamiento del cáncer.

7. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar, y melanoma.

8. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es sarcoma, leucemia, glioma, melanoma familiar o melanoma.

9. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es un carcinoma de vejiga, mama, colon, riñón, epidermis, hígado, pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, nariz, cabeza y cuello, próstata, o piel; un tumor hematopoyético de linaje linfoide; un tumor hematopoyético de linaje mieloide; cáncer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimal; un tumor del sistema nervioso central o periférico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoacantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.

1. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el tumor hematopoyético de linaje linfoide es la leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de célula B, linfoma de célula T, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma de no-Hodgkin, linfoma de células pilosas, o linfoma de Burkett.

11. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de células escamosas y carcinoma pulmonar de célula no-pequeña.

12. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el tumor del sistema nervioso central o periférico es astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwannoma.

13. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es carcinoma pulmonar de célula pequeña, carcinoma pulmonar de célula no-pequeña, cáncer de páncreas, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, linfoma de células del manto y de célula T-ALL.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, para utilizar como un medicamento.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.

16. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, junto con otro agente.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, para utilizar en el tratamiento del cáncer.