Compuestos de morfinilino deuterados.

Un compuesto de Fórmula A**Fórmula**

o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

R1 se selecciona de -CH2CH3-, -CH2CD3-, -CD2CH3 y -CD2CD3;

cada R2 10 es el mismo y se selecciona de H y D;

cada R3 es el mismo y se selecciona de H y D y

cada R4 es deuterio.

Compuestos de moríinilino deuterados

Esta divulgación descriptiva se refiere a nuevos compuestos de morfolinilo sustituidos y a sus derivados, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta divulgación también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta divulgación y el uso de tales composiciones en los métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos que se tratan beneficiosamente mediante la administración de un agonista del receptor de serotonina 5HT4.

La mosaprida se conoce como Gasmotin® y por el nombre químico (+/-)-4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[4-fluorobencil)- morfolino-2-ilmetil]benzamida citrato dihidrato.

La mosaprida estimula los receptores de la serotonina 5-HT4 en el plexo nervioso gastrointestinal, lo que aumenta la liberación de acetilcolina, lo que resulta en una mayor motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gástrico.

La mosaprida está actualmente aprobado en el Lejano Oriente para el tratamiento de los síntomas gastrointestinales asociados con gastritis crónica incluyendo ardor de estómago, náuseas, vómitos y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Mosaprida está también en la Fase II de ensayos clínicos para el tratamiento del síndrome de vaciamiento gastrointestinal o síndrome post-gastrectomía. Se han iniciado estudios clínicos adicionales usando mosaprida para el tratamiento del estreñimiento en pacientes con enfermedad de Parkinson; el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con el fin de mejorar la acción de la insulina; el tratamiento de pacientes con gastroparesia y el tratamiento de pacientes con depresión respiratoria inducida por opiáceos.

A pesar de las actividades beneficiosas de mosaprida, hay una necesidad continua de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.

Las publicaciones incluyen Kato, S. y Hirokawa, Y. ((1995), Synthesis of deuterated mosaprida citrate. J Label Compd Radiopharm, 36: 927-932. doi: 1.12/jlcr.2583614), EP243959 y Armstrong SR et al. (Measurement of 5-HT4 receptor-mediated esophageal responses by digital sonomicrometry in the anesthetized rat. J Pharmacol Toxicol Methods. 26 May-Jun; 53(3):198-25.PubMed PMID: 16168678).

Definiciones

Los términos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente e incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico. Ambos términos significan reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o progresión de una enfermedad (porej., una enfermedad o trastorno mencionado en la presente memoria).

"Enfermedad" significa cualquier trastorno o afección que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido u órgano.

Se reconocerá que en un compuesto sintetizado se producen algunas variaciones de la abundancia isotópica natural dependiendo del origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis. Por lo tanto, una preparación de mosaprida inherentemente contendrá pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de isótopos de hidrógeno y carbono estables naturalmente abundantes, a pesar de esta variación, es pequeña y carece de importancia en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de compuestos de esta divulgación. Véase, por ej., Wada E et al., Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ et al, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998, 119:725. En un compuesto de esta divulgación, cuando una posición particular se designa como que tiene deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es ,15%. Una posición designada como poseedora de deuterio tiene normalmente un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos 3. (45 % de incorporación de deuterio) en cada átomo designado como deuterio en el compuesto.

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en la presente memoria significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.

En otras realizaciones, un compuesto de esta divulgación tiene un factor de enriquecimiento isotópico por cada átomo de deuterio designado de al menos 3.5 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4. (6 % de incorporación de deuterio), al menos 4.5 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5. (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5.5 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6. (9 % de incorporación de deuterio), al menos 6.333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6.466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6.6 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6.633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).

En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular, está destinado a representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique otra cosa, cuando una

posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural.

El término "isotopólogo" se refiere a una especie que tiene la misma estructura química y fórmula que un compuesto específico de esta invención, con la excepción de la composición isotópica en una o más posiciones, por ej., H frente a D. Así, un isotopólogo difiere de un compuesto específico de esta invención en la composición isotópica del mismo.

El término "compuesto", como se usa en la presente memoria, también se pretende que incluya cualquiera de las sales, solvatos o hidratos del mismo.

Una sal de un compuesto de esta divulgación se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo amino funcional, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. Según otra realización, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del juicio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas y de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta divulgación. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal tras la administración a un destinatario.

Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos, tales como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Por tanto, tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, (3-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una realización, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente las formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido maleico.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "hidrato" significa un compuesto que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula A

F

o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 se selecciona de -CH2CH3-, -CH2CD3-, -CD2CH3 y -CD2CD3; cada R2 es el mismo y se selecciona de H y D; cada R3 es el mismo y se selecciona de H y D y cada R4 es deuterio.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

3. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 se selecciona de -CH2CH3-, -CH2CD3-, -CD2CH3 y -CD2CD3;

R2a y R2b son simultáneamente D y

cada R3 es el mismo y se selecciona de Fl y D.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que cada R4 es hidrógeno y en donde el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los compuestos indicados en la tabla siguiente:

El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto es:

F

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo aceptable.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno seleccionados entre gastritis crónica, acidez estomacal, náuseas y vómitos, síndrome de vaciado Gl o síndrome post-gastrectomía, úlcera duodenal, úlcera gástrica, ERGE poco sensible, esofagitis erosiva, enfermedad gastrointestinal hipersecretora patológica, síndrome de Zollinger Ellison, trastorno esofágico, dispepsia ácida, estreñimiento inducido por enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus tipo 2 y gastroparesia.

1. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona de un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista H2, un anti-flatulento y pancreatina.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona de pantoprazol, rabeprazol, omeprazol, famotidina, metilpolisiloxano, simeticona y pancreatina.

12. La composición de la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionados entre síndrome de vaciado Gl o síndrome post-gastrectomía, estreñimiento en pacientes con enfermedad de Parkinson, gastroparesia y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, gastritis crónica, acidez estomacal, náuseas y vómitos y enfermedad por reflujo gastroesofágico.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad o el trastorno se seleccionan de gastritis crónica, acidez estomacal, náuseas y vómitos y enfermedad por reflujo gastroesofágico.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la composición es para uso en combinación con un segundo agente terapéutico.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad o el trastorno son un trastorno gastrointestinal y el segundo agente terapéutico se selecciona de un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista H2, un anti-flatulento y pancreatina.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona de pantoprazol, rabeprazol, omeprazol, famotidina, metilpolisiloxano, simeticona y pancreatina.