Compuestos de morfina.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 es CD3; y

R2 es CH3;

para su uso en un método de tratamiento o diagnóstico del cuerpo humano o animal.

Compuestos de morfina Antecedentes La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos de morfina y sus derivados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos. La presente divulgación también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente divulgación y el uso de tales composiciones en procedimientos para el tratamiento de enfermedades y afecciones que se tratan de manera beneficiosa mediante la administración de un agonista del receptor σ1 que también tiene actividad antagonista NMDA.

En la actualidad el dextrometoríano es uno de los antitusivos más ampliamente usado. También conocido por el nombre químico (+) -3-metoxi-17-metil- (9α, 13α, 14α) -morfinano, el dextrometoríano se encuentra actualmente en ensayo clínico como Zenvia® y Neurodex® en forma de un producto que comprende bromhidrato de dextrometoríano y sulfato de quinidina.

Además de la actividad fisiológica indicada anteriormente, el dextrometoríano también es un agonista del receptor σ2, un antagonista del N-metil-D-aspartato (NDMA) y un antagonista del receptor nicotínico α3β4. El dextrometoríano inhibe a neurotransmisores, tales como el glutamato, de que activen receptores en el cerebro. También se inhibe la captación de la dopamina y de la serotonina.

El dextrometoríano está aprobado para su uso en productos inhibidores de la tos sin prescripción médica. En la actualidad se encuentra en ensayos clínicos en Fase I para tratamiento de individuos con espasmos en la voz y en estudios clínicos en Fase III para tratamiento del Síndrome de Rett (http: //www.clinicaltrials.gov) . El dextrometoríano se está estudiando con otros fármacos en un ensayo clínico en Fase II para caracterizar los mecanismos de procesamiento del dolor en individuos con síndrome de intestino irritable (http://www.clinicaltrials.gov/) . El dextrometoríano también está en ensayos clínicos en Fase I para el tratamiento de la hiperalgesia en individuos mantenidos con metadona (http://www.clinicaltrials.gov/) .

Además, una combinación de bromhidrato de dextrometoríano y sulfato de quinidina se encuentra actualmente en ensayos clínicos en Fase III para el tratamiento del dolor en la neuropatía diabética. (http://www.clinicaltrials.gov) . Esta combinación de fármacos también se encuentra en ensayos clínicos en Fase III para el tratamiento del Desorden de Expresión Emocional Involuntaria (IEED) , también conocido como afectación pseudobulbar, en individuos que sufren el mal de Alzheimer, apoplejía, enfermedad de Parkinson y lesión traumática cerebral (http://www.clinical-trials.gov) .

El dextrometoríano se metaboliza en el hígado. La degradación comienza con una O-y N-desmetilación para formar los metabolitos primarios dextroríano y 3-metoxi-morfinano, los cuales son adicional y respectivamente N-y Odesmetilados en 3-hidroxi-morfinano. Se cree que estos tres metabolitos son terapéuticamente activos. Un catalizador metabólico importante es la enzima 2D6 del citocromo P450 (CPY2D6) , que la es responsable de las reacciones de O-desmetilación del dextrometoríano y del 3-metoximorfinano. La N-desmetilación del dextrometoríano y del dextroríano se cataliza por medio de enzimas de la familia relacionada con CPY3A. Se pueden detectar conjugados del dextroríano y de 3-hidroximorfinano en plasma y en orina humanos a las pocas horas de su ingestión.

El abuso de dextrometoríano se ha relacionado con su metabolito activo, el dextroríano. Los efectos de tipo PCP atribuidos al dextrometoríano se producen con mayor seguridad por el dextroríano y de esta manera se puede atribuir el potencial de abuso en seres humanos al metabolismo del dextrometoríano en dextroríano. (Miller, SC et al., Addict Biol, 2005, 10 (4) : 325-7., Nicholson, KL et al., Psychopharmacology (Berl) , 1999 Sep 1, 146 (1) : 49-59., Pender, ES et al., Pediatr Emerg Care, 1991, 7: 163-7) . Un estudio de los efectos psicotrópicos del dextrometoríano descubrió que los metabolizadores extensivos (EM) informaron de un mayor potencial de abuso en comparación con los metabolizadores lentos (PM) proporcionando la evidencia de que el dextroríano contribuye al potencial de abuso de dextrometoríano (Zawertailo LA, et al., J Clin Psychopharmacol, 1998 Aug, 18 (4) : 332-7) .

Una fracción significativa de la población tiene una deficiencia funcional en la enzima CYP2D6. De esta manera, ya que la vía metabólica principal para el dextrometoríano requiere CYP2D6, la disminución de la actividad da como resultado una duración de la acción mucho mayor y un mayor efecto del fármaco en individuos con déficit de CYP2D6. Además de la deficiencia funcional intrínseca, determinadas medicaciones, tales como antidepresivos, son potentes inhibidores de la enzima CYP2D6. Con su bajo nivel de metabolismo en determinadas personas, el dextrometoríano, especialmente en combinación con otra u otras medicaciones, puede producir efectos adversos graves.

Una duración del fármaco en el organismo mayor de la recomendada puede proporcionar efectos beneficiosos duraderos, pero también puede crear o prolongar efectos secundarios no deseados. Los efectos secundarios no deseados para las dosis recomendadas en la terapia de dextrometoríano incluyen nauseas, pérdida de apetito,

diarrea, somnolencia, mareo e impotencia.

Por consiguiente, es deseable proporcionar un compuesto que tenga las actividades beneficiosas del dextrometoríano y que también pueda tener otros beneficios, por ejemplo, la reducción de los efectos secundarios adversos, con una disminución de las desventajas metabólicas, la extensión de forma adicional de su vida farmacológica eficaz, la mejora de la conformidad del individuo y, potencialmente, la disminución de la variabilidad farmacocinética en la población y/o la disminución de su potencial de interacciones peligrosas fármaco-fármaco o la disminución de la probabilidad del abuso de dextrometoríano debido a la formación de metabolitos tales como el dextroríano.

Otras técnicas pertinentes incluyen a Heinkele G et al. (Journal of Labelled Compounds y Radiopharmaceuticals, 2002, 45 (13) : 1153-1158, DOI: 10, 10021/jlcr.640) . Eichhold TM et al. (Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, 1997, 698 (1-2) : 147-154, ISSN 0378-4347, DOI: 10, 1016/S0378-4347 (97) 00308-3) desvelan (Figura 1) un derivado de O-CD3 de dextrometoríano, y lo usa en un método analítico, pero no se sugiere su uso como agente terapéutico.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es CD3; y R2 es CH3; 25 para su uso en un método de tratamiento o diagnóstico del cuerpo humano o animal.

Preferentemente, cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

También se proporciona una composición que no contiene pirógenos que comprende el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo aceptable.

Preferentemente, la composición se formula para la administración farmacéutica y el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Preferentemente, la composición comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre labilidad emocional; afectación pseudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; alteraciones de trastornos de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causadas por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado por el sistema nervioso simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; acúfenos; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos del habla debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolados; neurotoxicidad del metotrexato; y fatiga causada por

el cáncer.

Preferentemente, el segundo agente terapéutico se selecciona entre quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona, y gabapentina.

También se proporcionan de acuerdo con la presente invención formas de dosificación por separado de:

(i) un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4; y

(ii) un segundo agente terapéutico... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es CD3; y 10 R2 es CH3;

para su uso en un método de tratamiento o diagnóstico del cuerpo humano o animal.

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 1, en el que 15 cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

3. Una composición que no contiene pirógenos que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo aceptable.

4. La composición de la reivindicación 3 formulada para la administración farmacéutica y en la que el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición de las reivindicaciones 3 o 4 que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionadas entre labilidad emocional; afectación 25 pseudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; alteraciones de trastornos de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causadas por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causadas por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado por el sistema nervioso simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques

epilépticos; acúfenos; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos del habla debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolados; neurotoxicidad del metotrexato; y fatiga causada por el cáncer.

6. La composición de la reivindicación 5, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona entre quinidina, 35 sulfato de quinidina, oxicodona y gabapentina.

7. Formas de dosificación por separado de:

(i) un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con cualquiera 40 de las reivindicaciones 1-4; y

(ii) un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionadas entre labilidad emocional; afectación pseudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; alteraciones de trastornos de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades 45 o trastornos causadas por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causadas por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado por el sistema nervioso simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; acúfenos; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos del habla debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolados, neurotoxicidad del metotrexato; y fatiga causada por el cáncer,

en las que dicho compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición y el segundo agente terapéutico se asocian el uno con el otro.

8. Formas de dosificación por separado de acuerdo con la reivindicación 7, en las que dicho segundo agente 55 terapéutico se selecciona entre quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona y gabapentina.

9. Una presentación que comprende formas de dosificación por separado de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8.

10. Formas de dosificación por separado o una presentación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9,

en las que dicho segundo agente es para administración simultánea. 5

11. Formas de dosificación por separado o una presentación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en las que dicho segundo agente es para administración por separado.

12. La composición, las formas de dosificación por separado o la presentación de acuerdo con cualquiera de las

reivindicaciones 5-11, que comprenden 10-60 mg del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 2, 5-30 mg de quinidina.