Derivados sustituidos de xantina.

Un compuesto de la siguiente fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que el factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado es al menos 5000.

Derivados sustituidos de xantina Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente de Estados Unidos número 12/873.991, presentada el 1 de septiembre de 21 y la solicitud provisional de Estados Unidos número 61/239.342, presentada el 2 de septiembre de 29.

Antecedentes de la invención

Muchas medicinas actuales padecen malas propiedades de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción (ADME) que evitan su uso más amplio. Las malas propiedades ADME también son una razón principal del fracaso de candidatos de fármaco en ensayos clínicos. Aunque las tecnologías de formulación y las estrategias de profármacos pueden emplearse en algunos casos para mejorar ciertas propiedades ADME, estos enfoques no han logrado superar los problemas ADME inherentes que existen para muchos fármacos y candidatos de fármaco. Un problema inherente es el rápido metabolismo que causa que varios fármacos, que por lo demás serían altamente eficaces en el tratamiento de una enfermedad, se eliminen demasiado rápidamente del organismo. Una posible solución a la rápida eliminación de fármacos es dosificación frecuente o elevada para obtener un nivel plasmático suficientemente alto de fármaco. Esto introduce, sin embargo, varios problemas potenciales de tratamiento, tales como mal cumplimiento del paciente con el régimen de dosificación, efectos secundarios que se convierten en más agudos con dosis mayores, y costes aumentados del tratamiento.

En algunos casos seleccionados, se co-administrará un inhibidor metabólico con un fármaco importante que se elimina rápidamente. Dicho es el caso con la clase de fármacos inhibidores de proteasa que se usan para tratar la infección por VIH. Estos fármacos se co-dosifican típicamente con ritonavir, un inhibidor de la enzima CYP3A4 de citocromo P45, la enzima responsable de su metabolismo. El propio ritonavir tiene efectos secundarios y aumenta la cantidad de pastillas para pacientes de VIH que deben tomar ya una combinación de diferentes fármacos. Asimismo, el dextrometorfano que experimenta rápido metabolismo por CYP2D6 se está ensayando en combinación con el inhibidor de CYP2D6 quidinina para el tratamiento de enfermedad pseudobulbar.

En general, la combinación de fármacos con inhibidores del citocromo P45 no es una estrategia satisfactoria para disminuir la eliminación de fármacos. La eliminación de una actividad enzimática CYP puede afectar al metabolismo y eliminación de otros fármacos metabolizados por la misma enzima. Esta puede causar que esos otros fármacos se acumulen en el organismo hasta niveles tóxicos.

Una estrategia potencialmente atractiva, si funciona, para mejorar las propiedades metabólicas de un fármaco es modificación con deuterio. En este enfoque, se intenta ralentizar el metabolismo mediado por CYP de un fármaco reemplazando uno o más átomos de hidrogeno con átomos de deuterio. El deuterio es un isótopo de hidrogeno seguro, estable y no radiactivo. El deuterio forma enlaces más fuertes con carbono que lo hace el hidrógeno. En casos seleccionados, la fuerza de enlace aumentada conferida por deuterio puede impactar positivamente sobre las propiedades ADME de un fármaco, creando el potencial de eficacia, seguridad y tolerabilidad mejoradas del fármaco. Al mismo tiempo, como el tamaño y forma de deuterio son esencialmente idénticos al hidrogeno, no se esperaría que el reemplazo de hidrogeno por deuterio afecte a la potencia y selectividad química del fármaco en comparación con la entidad química original que contiene sólo hidrogeno.

En los últimos 35 años, se ha informado de los efectos de sustitución con deuterio sobre la tasa del metabolismo para un porcentaje muy pequeño de fármacos aprobados (véase, por ejemplo, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-4 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79- 88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 26, 9:11-9 ("Fisher")). Los resultados han sido variables e impredecibles. Para algunos compuestos la deuteración causaba eliminación metabólica disminuida in vivo. Para otros, no había cambios en el metabolismo. Otros adicionales demostraron eliminación metabólica disminuida. La variabilidad en los efectos del deuterio también ha conducido a los expertos a cuestionarse o desestimar la modificación con deuterio como una estrategia viable para el diseño de fármacos para la inhibición de metabolismo adverso. (Véase, Foster en pág. 35 y Fisher en pág. 11).

Los efectos de la modificación con deuterio sobre las propiedades metabólicas de un fármaco no son predecibles incluso cuando se incorporan átomos de deuterio en sitios conocidos de metabolismo. Solamente preparando realmente y ensayado un fármaco deuterado, se puede determinar si diferirá y el modo en que lo hará la tasa de metabolismo de la de su equivalente no deuterado. Muchos fármacos tienen múltiples sitios donde es posible el metabolismo. El sitio o sitios donde se requiere sustitución con deuterio y el grado de deuteración necesaria para observar un efecto sobre el metabolismo, si lo hay, será diferente para cada fármaco.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son derivados sustituidos de xantina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, esta invención se refiere a nuevos derivados sustituidos de xantina que están estructuralmente relacionados con pentoxifilina. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo y los compuestos descritos y composiciones para su uso en métodos para tratar enfermedades y afecciones para las que son beneficiosos pentoxifilina y compuestos relacionados. Biochemical Pharmacology, 27, 74, 639-646 describe metabolitos de pentoxifilina.

Breve descripción de los dibujos

Las FIG. 1A y 1 B representan los niveles séricos de un compuesto descrito en este documento, pentoxifilina y algunos de sus metabolitos respectivos en cuatro perros individuales después de administración oral de una combinación de pentoxifilina y ese compuesto de esta invención. La GIF. 2 representa el curso de tiempo de la producción de los metabolitos específicos medidos en la FIG. 3 después de incubación de diversos compuestos descritos en este documento, pentoxifilina, (S)-M1 y (R)-M1 con sangre completa de rata. La FIG. 3 representa la cantidad relativa de metabolitos específicos producidos después de incubación de diversos compuestos descritos en este documento, pentoxifilina, (S)-M1 y (R)-M1 con sangre completa de rata. La FIG. 4 representa el curso de tiempo de la producción de los metabolitos específicos medidos en la FIG. 5 después de incubación de diversos compuestos descritos en este documento, pentoxifilina, (S)-M1 y (R)-M1 con microsomas hepáticos humanos. La FIG. 5 representa la cantidad relativa de metabolitos específicos producidos después de incubación de diversos compuestos descritos en este documento, pentoxifilina, (S)-M1 y (R)-M1 con microsomas hepáticos humanos.

Descripción detallada de la invención

Los términos "mejorar" y "tratar" se usan de forma intercambiable e incluyen tratamiento tanto terapéutico como profiláctico. Ambos términos significan disminuir, suprimir, atenuar, reducir, detener o estabilizar el desarrollo o progreso de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineado en este documento), atenuando la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.

"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que dañe o interfiera con la función normal de una célula, tejido, u órgano.

Se reconocerá que sucede alguna variación de abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. Por tanto, una preparación de pentoxifilina contendrá de forma inherente pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de isótopos de hidrógeno y carbono estables abundantes de forma natural, a pesar de esta variación, es pequeña e inmaterial en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, Wada E et al., Seikagaku, 1994, 66: 15; Gannes LZ et al., Comp Biochem Physlol Mol Integr Physlol, 1998, 119: 725. En un compuesto de esta invención, cuando se designa una posición particular como que tiene deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es del ,15%. Una posición designada como que tiene deuterio típicamente tiene un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado es al menos 5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado es al menos 6.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado es al menos 66.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto comprende menos del 1 % del otro estereoisómero.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el compuesto comprende menos del 5 % del otro estereoisómero.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o claudicación intermitente en la base de enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de enfermedad renal crónica.

1. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en el que la enfermedad renal crónica es glomerulonefritis, glomeruloesclerosis segmentaria focal, síndrome nefrótico, uropatía de reflujo, o enfermedad renal poliquística.