Compuestos de insulina lispro pegilados.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de insulina lispro PEGilado de fórmula I:

P-[(A)-(B)], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

P es PEG que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 17,5 kDa a aproximadamente 40 kDa.

A es la cadena A de insulina lispro (SEC ID Nº 1);

B es la cadena B de insulina lispro (SEC ID Nº 3); y

en la que A y B están adecuadamente reticuladas y P está unido directamente mediante un enlace covalente de uretano al grupo épsilon-amino de la lisina en la posición 28 de B;

uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables; y

una cantidad terapéuticamente eficaz de insulina lispro

Compuestos de insulina lispro pegilados La presente invención se refiere al campo de la diabetes. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de insulina lispro PEGilados que son muy solubles y que tienen un perfil de acción extendido, a procedimientos de 5 proporcionar dichas moléculas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y al uso terapéutico de dichos compuestos.

Con el fin de alcanzar una glucemia normal, se ha diseñado una terapia de sustitución de insulina en paralelo lo más cercano posible al patrón de secreción de insulina endógena en individuos normales. La demanda fisiológica diaria de insulina fluctúa y se puede separar en dos fases: (a) la fase de absorción que requiere un pulso de insulina para 10 deshacerse del pico de glucosa en sangre relacionada con la comida, y (b) la fase postabsorción que requiere una cantidad sostenida de insulina para regular la salida de glucosa hepática para mantener una glucemia en ayunas óptima. De acuerdo con esto, la terapia eficaz con insulina para diabéticos normalmente implica el uso combinado de dos tipos de formulaciones de insulina exógena: una insulina a la hora de las comidas de acción rápida suministrada en inyecciones de bolos y una insulina de acción más prolongada que se administra mediante inyección una o dos veces al día para controlar los niveles de glucosa en sangre entre comidas.

Las terapias de sustitución de insulina disponibles actualmente son deficientes en uno o más aspectos clínicamente importantes. Por ejemplo, las formulaciones de insulina tradicionales de acción intermedia y larga, como el análogo de la insulina basal, la insulina determir, poseen una duración de actividad que no es suficiente para proporcionar un control de la glucosa basa para todo un día cuando se administran diariamente. Como resultado, la duración de la 20 acción de la insulina basal suele ser insuficiente para controlar adecuadamente la hiperglucemia y, más específicamente, los requisitos de la fase postadsorción, con una única inyección diaria. Además, la omisión de una sola inyección de las terapias actuales puede conducir a un incremento significativo de los niveles “pico a valle” del fármaco, lo que da lugar a un control alterado de la glucosa. Además, la utilización de estrategias de insolubilidad para prolongar la liberación de insulina en las formulaciones tradicionales de acción intermedia y larga, por ejemplo 25 suspensiones cristalinas de insulina Neutral Protamine Hagedorn (NPH) y ULTRALENTE®, o la estrategia de precipitación in vivo de la insulina glargina, aumentan la variabilidad intra-inyección, que tiene como resultado un incremento de la variabilidad del perfil dosis-respuesta. Más específicamente, las suspensiones NPH y ULTRALENTE requieren mezclado mecánico para asegurar la uniformidad del producto, presentan mayor variabilidad intra-sujeto y tienden a un pico en lugar de proporcionar un perfil farmacodinámico "plano" necesario 30 para mantener la glucemia óptima en ayunas durante un periodo de tiempo extendido entre comidas. Por tanto, las formulaciones de insulina que dependen de un estado de insoluble para prolongar el mantenimiento de la insulina son, inherentemente, menos predecibles que las formulaciones solubles y tienen como resultado un control menos que adecuado de la glucemia y una mayor susceptibilidad a episodios hipoglucémicos que amenazan la vida. Adicionalmente, los modernos análogos de la insulina basal no se pueden mezclar fácilmente con formulaciones de insulina de acción rápida o inmediata. Por tanto, las actuales terapias de sustitución de insulina todavía dejan pacientes diabéticos susceptibles a episodios hipoglucémicos que amenazan la vida, las serias complicaciones médicas a largo plazo de la diabetes y/o imponen considerables inconvenientes y desventajas sobre la calidad de vida del paciente.

La patente de EE.UU. nº 4.179.337 titulada “Polipéptidos no inmunogénicos” divulga insulina conjugada a moléculas PEG lineales que tienen un peso molecular de entre aproximadamente 500 y aproximadamente 20.000 Da. Hinds y Kim divulgaron insulina conjugada con peso molecular bajo (600 Da, 750 Da yd 2000 Da) monometoxipoli (etilenglicol) (Hinds, K.D., y Kim, y col., Advanced Drug Deliver y Reviews, 54:505-530 (2002) ) . En dicho artículo, los autores indicaron que restringían su estudio a conjugados de insulina mPEG de bajo peso molecular “porque anteriormente se había encontrado que la fijación de mPEG de peso molecular más alto (5.000

Da) deprimía considerablemente la bioactividad del conjugado”. La publicación de solicitud de patente internacional PCT nº WO 2006/079641 divulga la conjugación de derivados de insulina, incluida la insulina lispro, con polímeros ramificados pequeños. La publicación de solicitud de patente internacional PCT nº WO 2004/091494 divulga, entre otras, moléculas de insulina conjugada a moléculas PEG lineales y ramificadas que tienen un peso molecular total del PEG de hasta y aproximadamente 10 kDa y aproximadamente 20 kDa, respectivamente. Las publicaciones de 50 solicitud de patente internacional PCT nº WO 2008/015099 (publicada el 7 de febrero de 2008) y WO 2008/084051 (publicado el 17 de julio de 2008) divulgan, entre otros, varios análogos de insulina conjugada a moléculas de PEG que tienen un peso molecular nominal en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 40.000 Da.

Claramente, todavía existe una necesidad crítica de insulinas de duración larga que están más adecuados para regímenes de sustitución de insulina basal. En concreto, se necesitan insulinas basales solubles que se pueden 55 mezclar con formulaciones de insulina prandial tienen perfiles de acción-tiempo extendidos (es decir, pueden controlar adecuadamente los niveles de glucosa e sangre con una inyección una vez al día o con menor frecuencia) , actividad más plana, perfiles de farmacocinética (es decir, proporciones "pico a valle" menores) , menor variabilidad intra-paciente (es decir, perfil de tiempo-acción más predecible que se traduce en una menor ”incidencia de la hipoglucemia y/o ganancia de peso) y/o menor irritación o dolor en el sitio de la inyección tras la inyección.

Los inventores informan en la presente memoria del descubrimiento de que la insulina lispro se puede PEGilar con derivados de poli (etilenglicol) de peso molecular alto para proporcionar compuestos de insulina lispro PEGilada que tienen una actividad de insulina basal terapéuticamente eficaz, perfiles de acción-tiempo extendidos, son muy solubles a pH fisiológico y/o son miscibles con otras formulaciones de insulina prandial usadas.

De acuerdo la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de insulina lispro PEGilado de la fórmula I: P-[ (A) - (B) ], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que P es un PEG que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 17, 5 kDa a aproximadamente 40 kDa; A es la cadena A de la insulina lispro (SEC ID Nº 1) B es la cadena B de la insulina lispro (SEC ID Nº 3) y en la que A y B están adecuadamente reticulados y P está unido a través de un enlace covalente de uretano al grupo Epsilonamino de la lisina en la posición 28 de B; uno o más excipientes, diluyentes o vehículos; y una cantidad

terapéuticamente eficaz de insulina lispro.

Preferentemente, la composición farmacéutica comprende además una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que además comprende un conservante fenólico farmacéuticamente aceptable y una cantidad de cinc suficiente para hacer que los compuestos de insulina lispro PEGilados hexamericen.

La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una pluralidad de compuestos de insulina lispro mono y di PEGilados, en los que más del 75 % de los compuestos de insulina lispro PEGilados en la composición son compuestos monoPEGilados de Fórmula I.

La presente invención también proporciona composiciones que comprenden compuestos de insulina monoPEGilados de Fórmula I en los que más de aproximadamente el 50 % de los compuestos monoPEGilados en la composición tienen un PEG unido covalentemente directa o indirectamente al grupo épsilon-amino de la lisina en la posición 28 de la cadena B.

La presente invención también proporciona composiciones que comprenden insulina lispro PEGilada de Fórmula I y uno o más conservantes, agentes de isotonicidad, iones metálicos o tampones farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones de la invención, las composiciones farmacéuticas que comprenden insulina lispro PEGilada de Fórmula I y uno o más conservantes, agentes de isotonicidad, iones metálicos... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de insulina lispro PEGilado de fórmula I: P-