Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo**Fórmula**

en la que

R1 es alquilo C1-3;

R2 es -NR2aR2a' o -OR2b;

en los que uno de R2a o R2'a es hidrógeno, y R2b o el otro de R2a o R2'a son seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, R2cR2'cN - alquilo C2-6, R2cO-alquilo C2-6, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-4, heterociclilo y heterociclilalquilo C1- 4,

en los que cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, carbonilo, -CO-carbociclilo, azido, amino, hidroxilo y ciano,

o dos grupos adyacentes en cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo, junto con los átomos de interconexión forman un anillo de 5 ó 6 elementos cuyo anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; o R2a y R2'a junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 elementos, que puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; en el que el anillo de 5, 6 ó 7 elementos puede estar además opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;

R2c y R2'c son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

cada R3 es seleccionado independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, CF3, -OCF3, -COOR5, - aquilC1-4 NR6R7 y -aquil C1-4 OH;

R4 es un grupo carbocíclico aromático o heterociclilo aromático;

en el que el grupo carbociclilo o heterociclilo aromático está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y un grupo aquil C1-4 NR6R7;

R5 es alquilo C1-3;

en cada aparición, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o C(O) alquilo C1-6, o R6 y R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 elementos que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S y N; en el que el anillo de 5, 6 ó 7 elementos puede estar además opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -C(O) alquilo C1-6, amino o hidroxilo; y

n es un entero entre 1 y 5.

Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de benzodiazepina, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a su uso en terapia.

Antecedentes de la invención

Los genomas de organismos eucariotas están muy organizados dentro del núcleo de la célula. Las cadenas largas de ADN dúplex se envuelven alrededor de un octómero de proteínas hlstonas (que comprende más generalmente dos copias de las hlstonas H2A, H2B H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad básica se comprime aún más por medio de la agregación y el plegamlento de nucleosomas para formar una estructura de la cromatina muy condensada. Son posibles una variedad de estados diferentes de condensación, y la tensión de esta estructura varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular. La estructura de la cromatina desempeña una función crítica en la regulación de la transcripción génlca, que no se puede producir de forma eficaz a partir de cromatina muy condensada. La estructura de la cromatina se controla por medio de una serie de modificaciones post traducclonales a las proteínas hlstonas, especialmente las histonas H3 y H4, y de forma más común dentro de las colas de las histonas, que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones Incluyen acetilación, metllaclón, fosforilación, ubiquitinilación, SUMOilación. Estas marcas epigenétlcas se escriben y borran a través de enzimas específicas, que colocan las etiquetas sobre residuos específicos dentro la cola de la hlstona, formando de esta manera un código epigenético, que luego es interpretado por la célula para permitir la regulación génlca específica de la estructura de la cromatina y de esta forma la transcripción.

La acetilación de la histona está asociada más generalmente con la activación de la transcripción génica, ya que la modificación debilita la interacción del ADN y el octómero de la histona cambiando la electrostática. Además de este cambio físico, las proteínas específicas se unen a residuos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son dominios pequeños distintos (~11 aminoácidos) dentro de las proteínas que se unen a residuos de lisina acetilados de forma común, pero no exclusiva, en el contexto de las hlstonas. Existe una familia de alrededor de 5 proteínas que contiene bromodominios, y tienen una variedad de funciones dentro de la célula.

La familia BET de proteínas que contienen bromodominios comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que contienen bromodominios en tándem capaces de unirse a dos residuos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interacción. Se ha reseñado que BRD2 y BRD3 se asocian con las histonas a lo largo de los genes transcritos activamente y pueden estar implicadas en la facilitación de la elongación transcripcional (Leroy et al., Mol. Cell. 28 3 (1): 51 - 6), mientras que BRD4 parece estar implicada en el reclutamiento del complejo pTEF-p en genes inducibles, lo que resulta en la fosforilación de la ARN polimerasa y el aumento del rendimiento de la transcripción (Hargreaves et al., Cell, 29 138 (1): 129 - 145). También se ha reseñado que BRD4 o BRD3 se pueden fusionar con NUT (proteína nuclear del testículo) formando nuevos oncogenes de fusión, BRD4-NUT o BRD3-NUT, en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French et al., Cáncer Research, 23, 63, 34 - 37 y French et al., Journal of Clinical Oncology, 24, 22 (2), 4135 - 4139). Los datos sugieren que las proteínas de fusión BRD-NUT contribuyen a la carcinogénesis (Oncogene, 28, 27, 2237 - 2242). BRD-t se expresa únicamente en los testículos y en los ovarios. Se ha reseñado que todos los miembros de la familia tienen alguna función en el control o la ejecución de los aspectos del ciclo celular, y se ha demostrado que permanecen formando complejos con los cromosomas durante la división celular, lo que sugiere una función en el mantenimiento de la memoria epigenética. Además, algunos virus hacen uso de estas proteínas para atar sus genomas a la cromatina de la célula huésped como parte del proceso de la replicación viral (You et al., Cell, 24 117 (3): 349 - 6).

La solicitud de patente japonesa JP28-156311 desvela un derivado de bencimidazol, que se dice que es un agente de unión al bromodominio BRD2, que tiene utilidad con respecto a la infección / proliferación viral.

La solicitud de patente W2984693A1 desvela una serie de derivados de tienotriazolodiazepieno, que se dice que inhiben la unión entre una histona acetilada y una proteína que contiene bromodominios, que se dice que son útiles como agentes contra el cáncer.

La solicitud de patente PCT PCT/EP21/66699 desvela una serie de derivados de benzodiazapina que inhiben la unión de bromodominios de la familia BET con residuos de lisina acetilados.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que inhiben la unión de los bromodominios con sus proteínas

acetiladas afines, más particularmente una clase de compuestos que inhiben la unión de los bromodominios de la familia BET con los residuos de lisina acetilados. En lo que sigue, dichos compuestos se denominarán inhibidores de bromodominios.

Sumario de la invención

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, más particularmente un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluyentes o 1 excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está Indicado un inhibidor de bromodominios.

En un cuarto aspecto de la presente Invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal 15 farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o una sal de los mismos:

r^

(D <R3>

R`

,2

(D <*>.

en la que:

R1 es alquilo Ci_3;

R2 es -NR2aR2a' o -OR2b;

en el que uno de R2a o R2a es hidrógeno, y R2b o el otro de R2a o R2a se seleccionan de alquilo Ci.e, haloalquilo C-i. 6, R2cR2cN - alquilo Ci_6, carbociclilo, carbociclilalquilo C1-4, heterociclilo y heterociclilalquilo C1.4,

en el que cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci_, haloalcoxi C1.6, carbonilo, -CO-carbociclilo, azido, amino, hidroxilo, nitro y ciano,

en el que el grupo -CO-carbocilcilo puede estar además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alcoxi Ci.6, haloalcoxi C1.6, azido, nitro y ciano.

o dos grupos adyacentes en cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo, junto con los átomos de interconexión forman un anillo de 5 ó 6 elementos cuyo anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; o R2a y R2a junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 elementos, que puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; en el que el anillo de 5, 6 ó 7 elementos puede estar además opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;

R2c y R2c son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, nitro, ciano, CF3, -OCF3, -COOR5, - aquilCi.4NR6R7 y - aquil C1.4OH;

R4 es un grupo carbocíclico aromático o heterociclilo aromático;

en el que el grupo carbociclilo o heterociclilo aromático está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo Ci.e, alcoxi C1.6 y un grupo aquil Ci_4NR6R7;

R5 es alquilo C1.3;

en cada aparición R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C1.6, o C(O) alquilo Ci.6, o R6 y R7 junto con el átomo de N al... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo

en la que

R1 es alquilo C1.3;

R2 es -NR2aR2a' o -OR2b;

en los que uno de R2a o R2aes hidrógeno, y R2b o el otro de R2a o R2a son seleccionados de alquilo Ci.6, haloalqullo C1-6, R2cR2cN - alquilo C2-6, R2cO-alqullo C2.6, carboclclllo, carbociclilalquilo C1.4, heteroclclllo y heterociclilalqullo Ci.

4,

en los que cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, carbonilo, -CO-carbociclilo, azldo, amino, hidroxilo y clano,

o dos grupos adyacentes en cualquiera de los grupos carbociclilo o heterociclilo, junto con los átomos de interconexión forman un anillo de 5 ó 6 elementos cuyo anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; o R2a y R2a junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 elementos, que puede contener opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; en el que el anillo de 5, 6 ó 7 elementos puede estar además opcionalmente sustituido con alquilo Ci_6;

R2c y R2c son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;

cada R3 es seleccionado independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, ciano, CF3, -OCF3, -COOR5, - aquilCi-4NR6R7 y -aquil C1.4OH;

R4 es un grupo carboclclico aromático o heterociclilo aromático;

en el que el grupo carbociclilo o heterociclilo aromático está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1.6, alcoxi C1.6 y un grupo aquil Ci.4NR6R7;

R5 es alquilo C1.3;

en cada aparición, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo C1.6, o C(O) alquilo C1.6, o R6 y R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 elementos que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de O, S y N; en el que el anillo de 5, 6 ó 7 elementos puede estar además opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci.e, -C(O) alquilo Ci.e, amino o hidroxilo; y

n es un entero entre 1 y 5.

2. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es OR2b en el que R2b es alquilo C1-6.

3. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es -NR2aR2a.

4. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2a es hidrógeno y R2a es alquilo C-i-6.

5. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2a es hidrógeno y R2a es R2cR2cN - alquilo Cve.

6. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2a es hidrógeno y R2a es heterociclilo.

7. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2a es hidrógeno y R2a es heterociclilalquilo C-m, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido una vez con amino, hidroxilo o metilo.

8. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en el que R4 es fenilo, piridilo, o imadolzolilo o pirazolilo, estando tales grupos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo Ci_6, alcoxl Cve o un grupo alquilo Cm NReR7 en el que R6 es hidrógeno y R7 es

hidrógeno, alquilo C1.6O C (O) alquilo Cve.

9. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en el que R4es fenilo sustituido por un grupo alquilo C-m NR6R7 en el que R6 y R7 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo, estando dicho anillos opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo Ci_6, -C (O) alquilo C-m, amino o hidroxilo.

1. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 en el que el grupo R4está en la posición 8 de la anillo de benzodiazepina.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es seleccionado de

2-[((4S)-6-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-8-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzod¡azepin-4-¡l]-N-et¡lacetamida;

[(4S)-6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(4-piridinil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]acetato de etilo;

2-{((4S)-6-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-8-[4-(met¡lox¡)fen¡l]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzod¡azep¡n-4-¡l}-N-

etilacetamida;

2-[((4S)-6-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-8-(1H-pirazol-5-¡l)-4H-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a][1,4]benzodiazep¡n-4-¡l]-N-et¡lacetamida;

2-[((4S)-6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(1 H-pirazol-4-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-N-etilacetamida;

2-[((4S)-6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(2-metilfenil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-N-etilacetamida;

2-[((4S)-6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(3-piridinil)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-N-etilacetam¡da;

(S)-2-(6-(4-Clorofen¡l)-8-(3-metox¡fen¡l)-1-met¡l-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]d¡azep¡n-4-¡l)-N-et¡lacetam¡da;

(S)-2-(6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(piridin-4-il)-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N-etilacetamida;

(S)-2-(6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4- M)-N-etilacetamlda;

(S)-2-(6-(4-Clorofenil)-8-(3-((etilam¡no)metil)fenil)-1 -metil-4H-benzo[f][1 ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N- etilacetamlda;

(S)-2-(6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(3-(p¡rrolidin-1 -ilmetil)fenil)-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N- etilacetamlda;

(S)-2-(6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N- etilacetamlda;

(S)-2-(6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4- M)-N-etilacetamlda;

(S)-2-(6-(4-Clorofenil)-8-(4-((etilamino)metil)fenil)-1 -metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N- etilacetamlda;

(S)-2-(6-(4-Clorofen¡l)-8-(4-((d¡metilamino)metil)fenil)-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N- etilacetamida; y

(S)-2-(6-(4-Clorofenil)-1 -metil-8-(2H-tetrazol-5-il)-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)-N-etilacetamida o una sal del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo como se define en la reivindicación 12 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 12, para uso en terapia.

15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la

reivindicación 12, para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio.