Compuestos de aza-benzotiofenilo y métodos de uso.

Un compuesto seleccionado de la Fórmula I**Fórmula**

y solvatos y sales del mismo,

en la que:

Z1 es CR1;

Z2 es N;

Z3 es CR3;

Z4 es CR4;

R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y halo,**Fórmula**

W es

R5 y R6 se seleccionan de forma independiente de H o alquilo C1-C12;

X1 se selecciona de**Fórmula**

X2 se selecciona de**Fórmula**

Compuestos de aza-benzotiofenilo y métodos de uso Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de EE.UU. N2 6/839,163 presentada el 21 de agosto de 26, la solicitud provisional de EE.UU. N2 6/871,6 presentada el 22 de diciembre de 26 y la solicitud provisional de EE.UU. N2 6/917,624 presentada el 11 de mayo de 27.

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos de azabenzotiofenilo con actividad anticancerosa y/o antiinflamatoria y, más específicamente, a compuestos de azabenzotiofenilo que inhiben la actividad MEK quinasa. La invención refiere también los compuestos para su uso en diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo o tratamiento de las células de mamífero o afecciones patológicas asociadas.

Antecedentes de la invención

En un esfuerzo para entender como la Ras extracelular transmite las señales de crecimiento, la ruta de la MAP (proteína activada por mitógeno) quinasa (MAPK) ha emergido como la ruta crucial entre la Ras unida a membrana y el núcleo. La ruta de la MAPK abarca una cascada de acontecimientos de fosforilación que implica tres quinasas clave, es decir Raf, MEK (MAP quinasa quinasa) y ERK (MAP quinasa). La Ras activa unida a GTP tiene como resultado la activación y la fosforilación indirecta de la Raf quinasa. Después, la Raf fosforila MEK1 and 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 21,332,417-431). La MEK activada fosforila después sus únicos sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por la MEK se produce en Y24 y T22 para ERK1 y Y185 y TI 83 para ERK2 (Ahn et al., Methods tin Enzymology 21,332, 417-431). ERK fosforilada se dimeriza y a continuación se transloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 65-615). En el núcleo, ERK está implicada en varas funcionales celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, la transducción de la señal, la reparación de ADN, el ensamblaje y translocación de nucleosomas, y el procesamiento y la traducción de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2, 6, 1343-1354). En líneas generales, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que da como resultado proliferación y, en algunos casos, diferenciación (Lewis et al., Cáncer Res. 1998, 74, 49-139).

Existen fuertes indicios de que, en las enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o la expresión en exceso de las proteína quinasas implicadas en la ruta de la MAP quinasa conducen a una proliferación celular no controlada y, finalmente, a la formación de tumores. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras unido a GTP activado, dando como resultado de nuevo la activación de la ruta de las MAP quinasas. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en el 5 % de los cánceres de colon y >9 % de los cánceres pancreáticos así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 26, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en más del 6 % de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 22, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de MAP quinasa activa constitutivamente. Estudios de muestras de tumores primarios y líneas celulares han mostrado también rutas de MAP quinasa constitutivas o expresadas en exceso en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovarios y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822).

La MEK ha emergido como una atractiva diana terapéutica en la ruta de la cascada de las MAP quinasas. MEK, aguas abajo de Ras y Raf, es altamente específico para la fosforilación de la MAP quinasa; de hecho, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2. Se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene un potencial beneficio terapéutico potencial en diversos estudios. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratones atímicos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 81-816; Trachet et al., AACR abril 6-1, 22, Póster n2 5426; Tecle, H. IBC 2a Conferencia Internacional de Proteína Quinasas, 9-1 de Septiembre de 22) , bloquean la alodinia estática en animales (documento WO 1/539 publicado el 25 de Enero de 21) e inhiben en crecimiento de células de leucemia mieloide (Milella et al., J Clin Invest 21, 18 (6), 851 -859).

También se han descrito inhibidores de MEK de molécula pequeña en, por ejemplo, el documento W2/6213, WO 3/77855 y el documento W3/77914. Todavía existe la necesidad de nuevos inhibidores de MEK como terapéuticas eficaces y seguras para el tratamiento de diversos estados de enfermedades proliferativas, tales como afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.

Sumario de la invención

La invención se refiere, en general, a compuestos de azabenzotiofenilo de fórmula I como se define en la reivindicación 1 (y a sales y solvatos de los mismos) con actividad anticancerosa y/o antiinflamatoria y, más específicamente, con

actividad inhibidora de la MEK quinasa. Determinados trastornos hiperproliferativos e inflamatorios se caracterizan por la modulación de la función de la MEK quinasa, por ejemplo mediante mutaciones o sobreexpresión de las proteínas. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la invención y las composiciones de los mismos son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer y/o enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide.

X2

I

La presente invención incluye una composición (p. ej., una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales de los mismos) y un vehículo (vehículo farmacéuticamente aceptable). La presente invención también incluye una composición (p. ej., una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales de los mismos) y un vehículo (vehículo farmacéuticamente aceptable), que además comprende un segundo quimioterapéutico y/o un segundo agente antiinflamatorio. Las presentes composiciones son útiles para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, ser humano) Las presentes composiciones son útiles también para tratar enfermedades inflamatorias en un mamífero (por ejemplo, ser humano).

La presente invención incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente quimioterapéutico para su uso en la inhibición del crecimiento celular anormal o tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).

La presente invención incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I (y/o solvatos y sales del mismo) o una composición del mismo, solo o en combinación con un segundo agente antiinflamatorio para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).

La presente invención incluye un método de uso de los presentes compuestos para el diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo o tratamiento de las células de mamífero, organismos o afecciones patológicas asociadas.

Descripción detallada de las realizaciones de ejemplo

A continuación se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y las fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no se pretende que limiten la invención a esas realizaciones. Por el contrario, se pretende la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que están dentro del alcance de la presente invención, como se define en las reivindicaciones. Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que podrían usarse en la práctica de la presente invención. En el caso de que uno o más de los materiales indicados en la literatura, patentes y similares incorporados difiera o contradiga esta solicitud, incluyendo, entre otros, los términos definidos, el uso de los términos, las técnicas descritas o similares, esta solicitud prevalece.

DEFINICIONES

El término alquilo como se usa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de la Fórmula I

y solvatos y sales del mismo, en la que:

Z1 es CR1; Z2 es N;

Z3 es CR3; Z4 es CR4'

R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y halo, W es

R5 y R6 se seleccionan de forma independiente de H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona de

X2 se selecciona de

F

F

F

SMe

F

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona de H.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona de H y F.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es H o metilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es H o metilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)amida de ácido 3-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico; ((R)-2,3-dih¡drox¡-propoxi)am¡da de ácido 3-((4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-tieno[3,2-c]pirid¡n-2-carboxílico; (2-hidroxi-etox¡)-am¡da de ácido 3-((2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-tieno[3,2-c]pirid¡n-2-carboxíl¡co; (2-hidroxi-etox¡)-am¡da de ácido 7-fluoro-3-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-etox¡)-am¡da de ácido 3-((2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino)-tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico.

8. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende además un segundo agente quimioterapéutico o un segundo agente antiinflamatorio.

1. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento, en donde el método es para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

11. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y opcionalmente un segundo agente quimioterapéutico en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento, en donde el método es para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero.

13. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y opcionalmente un segundo agente antiinflamatorio en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento, en donde

el método es para tratar una enfermedad autoinmune, un trastorno destructivo óseo, trastornos proliferativos, una enfermedad infecciosa, una enfermedad viral, una enfermedad fibrótica, una enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis o una enfermedad renal en un mamífero.

15. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y opcionalmente un segundo agente

terapéutico en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad autoinmune, un trastorno destructivo óseo, trastornos proliferativos, una enfermedad infecciosa, una enfermedades viral, una enfermedad fibrótica, una enfermedad neurodegenerativa, pancreatitis o una enfermedad renal en un mamífero.

16. El uso de las reivindicaciones 11, 13 o 15, en el que dicho segundo agente quimioterapéutico o antiinflamatorio o

terapéutico es para la administración secuencial o consecutiva a dicho mamífero.