Compuestos antivirales de éster de fosfonato.

Un compuesto que contiene un monoéster fosfonato formado por una unión covalente de un monofosfonato elegido entre:

a) cidofovir o tenofovir;

b) un fosfonato de nucleósido antiviral o antiproliferativo derivado de un nucleósido que tiene un grupo 5'- hidroxilo, donde el fosfonato de nucleósido antiviral o antiproliferativo es un producto de la sustitución del grupo 5'-hidroxilo con una porción fosfonato (-PO3H2) o metileno fosfonato (-CH2-PO3H2); y

c) un derivado de citosina arabinósido, gemcitabina, 5-fluorodesoxiuridina ribósido, 2-clorodesoxiadenosina, fludarabina o 1-ß-D-arabinofuranosil-guanina;

a una porción -O-(CH2)3-O-C1-C24 alquilo,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos antivirales de éster de fosfonato Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos fosfonato, a composiciones que los contienen, a procesos para producirlos y a su uso para tratar infecciones virales.

Antecedentes de la invención

Se sabe desde hace mucho que los compuestos fosfonato proporcionan diversos beneficios terapéuticos. Una clase particular de compuestos fosfonato terapéuticamente beneficiosos son los bisfosfonatos, es decir, análogos de pirofosfato en los que el átomo de oxígeno central del enlace pirofosfato es reemplazado por carbono. Diversos grupos sustituyentes se pueden unir a este átomo de carbono central para producir compuestos derivados de bisfosfonatos con diversos grados de potencia farmacológica. Estos derivados tienen la estructura general:

O Ra O

HO----P-----C-----P-----OH

OH Rb OH

en la que Ra y Rb se pueden elegir independientemente entre hidroxilo, amino, sulfhidrilo, halógeno o diversos grupos alquilo o arilo, o una combinación de dichos grupos, que pueden estar además sustituidos. Los ejemplos incluyen Etidronato, en el que Ra es CH3 y Rb es OH; Clodronato, ácido diclorometilen-bisfosfónico (CbMDP), en el que Ra y Rb son Cl, Pamidronato, ácido 3-am¡no-1-h¡drox¡propiliden-bisfosfónico, en el que Ra es etilamino y Rb es hidroxilo; Alendronato, ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-bisfosfón¡co, en el que Ra es propilamino y Rb es hidroxilo; Olpadronato, ácido 3-dimetilamino-1-hidroxipropiliden-bisfosfón¡co, en el que Ra es dimetilaminoetil y Rb es hidroxilo; y amino-olpadronato (IG-9402), 3-(N,N-dimetilamino)-1-aminoprop¡l¡den-bisfosfonato, en el que Ra es N,N- dimetilaminoetilo y Rb es NH2.

Los bisfosfonatos y sus derivados sustituidos tiene la propiedad intrínseca de inhibir la resorción ósea in vivo. Los bisfosfonatos también actúan inhibiendo la apoptosis (muerte celular programada) en los osteoblastos. Por lo tanto, las indicaciones para su uso incluyen el tratamiento y la prevención de la osteoporosis, el tratamiento de la enfermedad de Paget, los cánceres óseos metastásicos, el hiperparatiroidismo, la artritis reumatoide, la algodistrofia, la hiperostosis esternocostoclavicular, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Engleman, y algunos trastornos no óseos. (Papapoulos, S. E., en Osteoporosis, R Marcus, D. Feldman y J. Kelsey, eds., Academic Press, San Diego, 1996. p. 1210, Tabla 1).

Aunque los bisfosfonatos tienen propiedades terapéuticamente beneficiosas, como medicamentos administrados por vía oral sufren de desventajas farmacológicas. Una desventaja es la baja disponibilidad oral: tan poco como 0.7% a 5% de una dosis administrada por vía oral es absorbida en el tracto gastrointestinal. La absorción oral se reduce aún más cuando se toman con alimentos. Además, se sabe que algunos bisfosfonatos actualmente disponibles, por ejemplo, FOSAMAX (Merck; alendronato de sodio), SKELID (Sanofi, tiludronato) y ACTONE (Procter and Gamble, risedronato) tienen toxicidad local, causando irritación y ulceración esofágicas. Otros bisfosfonatos, como amino-olpadronato, carecen de efectos antiresortivos (Van Beek, E. et al., J. Bone Miner Res 11(10):1492-1497 (1996) pero inhiben la apoptosis osteocítica y son capaces de estimular la formación ósea neta (Plotkin, L. et al., J Clin Invest 104(10): 1363-1374 (1999) y patente de Estados Unidos N° 5,885,973). Por lo tanto, podría ser útil desarrollar derivados de bisfosfonatos químicamente modificados que mantengan o aumenten la actividad farmacológica de los compuestos de origen eliminando o reduciendo simultáneamente sus efectos secundarios indeseables.

Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1372-1379 describe la síntesis y la evaluación de profármacos de 9-[2- (fosfonometoxi)etoxi]aden¡na. EP 0632048 describe una clase de derivados éster de fosfonato de nucleótido para la administración oral como agentes antivirales. WO 98/38202 describe conjugados de fosfonoácido lipófilo y nucleósido y su uso para tratar infecciones virales. Yoshino et al, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(3), 676-680 describen la síntesis y la actividad vasodilatadora coronaria de una serie de derivados fosfonatos asimétricos y fosfonatos cíclicos de fostedilo (dietil 4-(benzotiazol-2-il)benc¡lfosfonato).

Además de los bisfosfonatos, se sabe que los monofosfonatos también proporcionan beneficios terapéuticos. Una clase de monofosfonatos terapéuticamente beneficiosos son los fosfonatos de nucleótido antivirales, como por

ejemplo, cidofovir, cidofovir cíclico, adefovir, tenofovir y similares, así como los 5D-fosfonatos y metíleno fosfonatos de azldotimidina, ganclclovlr, acíclovír y similares. En los compuestos de este tipo, el 5D-hidroxilo de la porción azúcar, o su equivalente en nucleósidos acíclicos (ganciclovir, penciclovir, aciclovir) que no contienen una porción azúcar completa, es reemplazado por un enlace fósforo-carbono. En el caso de los metileno fosfonatos, un grupo metíleno reemplaza el 5D-hldroxilo o su equivalente, y su átomo de carbono está, a su vez, unido covalentemente al fosfonato. Diversas estructuras de AZT se presentan más adelante, que incluyen compuestos contemplados para utilizar en la práctica de la presente invención. La AZT en sí misma se muestra a la izquierda. El compuesto A es AZT-monofosfato que tiene la unión fosfodiéster habitual entre el azúcar y el fosfato. En contraposición, en los compuestos B (AZT-5'-fosfonato) y C (AZT-5'-metileno fosfonato), el 5'-hidroxilo de 3-azido, 2',3'-didesoxiribosa está ausente y ha sido reemplazado por un enlace fósforo-carbono (AZT-fosfonato) o por un metileno unido mediante un enlace fósforo-carbono (AZT-metileno fosfonato). Los compuestos B y C son ejemplos de compuestos útiles en la práctica de la presente Invención.

AZT

AZT 5-fosfato

AZT 5-fosfonato

AZT 5'-metileno-fosfonato

A

B

C

Los compuestos de este tipo pueden ser nucleótldos activos como antiproliferativos o antivirales. Luego del metabolismo celular, se producen dos fosforilaciones adicionales para formar el difosfato fosfonato de nucleótido que representa el equivalente de trifosfato de nucleósldo. Los difosfatos fosfonatos de nucleótido antivirales son Inhibidores selectivos de las ARN o ADN pollmerasas o las transcriptasas inversas virales. Es decir, su acción Inhibitoria sobre las pollmerasas virales es mucho mayor que su grado de inhibición de las ADN polimerasas a, p y y de las células de mamífero o las ARN polimerasas de mamífero. Por el contrario, los difosfatos fosfonatos de nucleótido antiproliferativos Inhiben las ADN y ARN pollmerasas de las células neoplásicas y pueden mostrar mucho menor selectividad versus las ADN y ARN polimerasas de las células normales. Puesto que los fosfonatos de nucleótido son poco absorbidos desde el tracto gastrointestinal, con frecuencia requieren administración parenteral (por ej. el cidofovir). Además, la porción fosfonato cargada negativamente puede interferir con la penetración celular dando lugar a la reducción de la actividad como antlvlrales o antiproliferativos. Los compuestos de la invención pueden, sorprendentemente, superar las desventajas de esta clase de agentes.

Se conocen agentes farmacológicamente activos de fosfonatos antlvlrales; las patentes de Estados Unidos siguientes describen otros enfoques para análogos fosfonatos de nucleótido : 5,672,697 (Nucleósido-5'-met¡leno fosfonatos), 5,922,695 (Análogos fosfonometoxi-nucleótldos antlvlrales), 5,977,089 (Análogos fosfonometoxi- nucleótidos antivirales), 6,043,230 (Análogos fosfonometoxi-nucleótldos antivirales), 6,069,249. Se ha dado a conocer previamente la preparación y el uso de fosfatos de alqullgllcerol unidos covalentemente a fármacos que no contienen fosfonato que tienen grupos funcionales arrimo, carboxllo, hidroxilo o sulfidrilo. Estos profármacos comprenden opcionalmente un grupo conector o uno o dos ésteres fosfato adicionales entre el fármaco y el fosfato de alquilglicerol (patente de Estados Unidos N° 5,411,947 y solicitud de patente de Estados Unidos N° de serie 08/487,081). Se conocen ésteres parciales de ácido clorometanodlfosfónico son conocidos (patente de Estados Unidos N° 5,376,649) y se ha Informado de dianhídrldos de clodronato (Ahlmark, et al., J Med Chem 42: 1473-1476 (1999)). Sin embargo, se encontró que los ésteres parciales no liberaban el bisfosfonato activo por conversión química o bioquímica (Nleml, R. et al., J Chrom B 701:97-102 (1997)). También se describieron profármacos que contienen residuos de fosfato de alqullgllcerol unidos a nucleósidos antivirales (patente de Estados Unidos N° 5,223,263) o fosfono-carboxllatos (patente de Estados Unidos N° 5,463,092).

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1. Un compuesto que contiene un monoéster fosfonato formado por una unión covalente de un monofosfonato elegido entre:

a) cidofovir o tenofovir;

b) un fosfonato de nucleósido antiviral o antiproliferativo derivado de un nucleósido que tiene un grupo 5'- hidroxilo, donde el fosfonato de nucleósido antiviral o antiproliferativo es un producto de la sustitución del grupo 5'-hidroxilo con una porción fosfonato (-PO3H2) o metileno fosfonato (-CH2-PO3H2); y

c) un derivado de citosina arabinósido, gemcitabina, 5-fluorodesoxiuridina ribósido, 2-clorodesoxiadenosina, fludarabina o 1-(3-D-arabinofuranosil-guanina;

a una porción -0-(CH2)3-0-CrC24 alquilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la porción -0-(CH2)3-0-Ci-C24 alquilo es -0-(CH2)3-0-(CH2)t-CH3, donde t es 11 a 19.

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde t es 15 o 17.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde el éster monofosfonato se forma mediante una unión covalente de cidofovir o tenofovir a la porción -0-(CH2)3-0-CrC24 alquilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la reivindicación 4, donde la porción -0-(CH2)3-0-CrC24 alquilo es octadecilpropanodiol o hexadecilpropanodiol.

6. El compuesto de la reivindicación 4 formado mediante la unión covalente de cidofovir a -0-(CH2)3-0-(CH2)i5-CH3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de la reivindicación 4 formado mediante una unión covalente de tenofovir a la porción -0-(CH2)3-0- C1-C24 alquilo

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la reivindicación 7, donde la porción -0-(CH2)3-0-CrC24 alquilo es -0-(CH2)3-0-(CH2)i5-CH3 y el compuesto formado mediante una unión covalente de tenofovir a -0-(CH2)3-0-(CH2)i5-CH3 tiene la estructura:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto para la preparación de un medicamento destinado a tratar una enfermedad viral en un sujeto que lo necesita,

donde dicho compuesto es un compuesto de la reivindicación 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El uso de la reivindicación 10, donde dicha enfermedad viral se elige entre el virus de la inmunodeficiencia humana, la gripe, el virus del herpes simple, el virus del herpes humano, el citomegalovirus, los virus de la hepatitis B y C, el virus de Epstein-Barr, el virus varicela-zóster, el orthopoxvirus, el virus del Ébola y el virus de los papilomas.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usaren el tratamiento de una enfermedad viral.

13. El compuesto de la reivindicación 12, donde dicha enfermedad viral se elige entre el virus de la inmunodeficiencia humana, la gripe, el virus del herpes simple, el virus del herpes humano, el citomegalovirus, los virus de la hepatitis B y C, el virus de Epstein-Barr, el virus varicela-zóster, el orthopoxvirus, el virus del Ébola y el virus de los papilomas.

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