Compuesto de triprenilfenol, procedimiento para la producción de compuesto de triprenilfenol y potenciador de la trombólisis.

Compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fórmula (II):

**Fórmula**

en la que R1 representa un grupo aromático seleccionado de los siguientes:**Fórmula**

en los que R2 y R3 representan respectivamente un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo ácido sulfónico, pero ambos no representan átomos de hidrógeno al mismo tiempo; X es -CHY-C(CH3)2Z; e Y y Z son respectivamente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo.

Compuesto de triprenilfenol, procedimiento para la producciïn de compuesto de triprenilfenol y potenciador de la trombïlisis

Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a un compuesto de triprenilfenol, a un procedimiento para la producciïn de un compuesto de triprenilfenol y a un potenciador de la trombïlisis.

Tïcnica anterior

Entre los metabolitos microbianos que tienen un esqueleto de triprenilfenol, hay especies que tienen importantes actividades fisiolïgicas. Por ejemplo, se sabe que compuestos de triprenilfenol especïficos obtenidos de hongos filamentosos tienen efectos fisiolïgicamente activos sobre fenïmenos que son importantes para el organismo vivo, tales como una acciïn potenciadora de la trombïlisis o una acciïn supresora de la angiogïnesis (documentos de patente 1 a 3) .

Ademïs, como otro compuesto de triprenilfenol que difiere de los compuestos de triprenilfenol mencionados anteriormente en estereoestructura, el documento de patente 4 da a conocer un compuesto de triprenilfenol que tiene actividad de crecimiento del cabello. El documento no de patente 1 tambiïn da a conocer un compuesto de triprenilfenol que tienen actividad antibacteriana y actividad antifïngica.

Se ha sugerido que compuestos de triprenilfenol obtenidos a partir de cultivos usando hongos filamentosos inducen cambios en la conformaciïn del plasminïgeno (Plg) y, como resultado, aumentan la sensibilidad a la activaciïn por activadores del plasminïgeno (PA) y la capacidad del plasminïgeno para unirse a fibrina, potenciando asï la trombïlisis (documento no de patente 2) . Se sabe, en particular, que un compuesto que tiene dos esqueletos de triprenilfenol, que se obtiene aïadiendo ornitina como aminoïcido (a continuaciïn en el presente documento, denominado orniplabina) , tiene una acciïn potenciadora de la trombïlisis significativamente fuerte (documento de patente 2) .

De este modo, puesto que los compuestos que tienen un esqueleto de triprenilfenol presentan una variedad de actividades segïn su estereoestructura o sustituyentes, los compuestos son extremadamente ïtiles.

Estos compuestos de triprenilfenol que tienen diversos tipos de actividades tienen estructuras complicadas y por tanto existe demanda de un mïtodo para obtener los compuestos mïs eficazmente. Como tal mïtodo de producciïn, estïn desarrollïndose mïtodos para producir los compuestos cultivando microorganismos. Sin embargo, en mïtodos que usan microorganismos, normalmente, los compuestos se producen junto con numerosos anïlogos y, por tanto, estïn implementïndose diversas medidas para obtener los compuestos eficazmente en grandes cantidades. En particular, con el fin de producir compuestos de triprenilfenol activos que tengan actividades fisiolïgicas tales como una acciïn potenciadora de la trombïlisis o una acciïn inhibidora de la angiogïnesis, los documentos de patente 1 a 3 dan a conocer un sistema de cultivo al que se le aïade un aminoïcido o aminoalcohol correspondiente al sustituyente durante la fase temprana del cultivo de hongos filamentosos, tal como inmediatamente despuïs del inicio del cultivo.

Documento de patente 1: Solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el pïblico (JP-A) n.ï 2002-65288

Documento de patente 2: Documento JP-A n.ï 2004-224737

Documento de patente 3: Documento JP-A n.ï 2004-224738

Documento de patente 4: Publicaciïn de patente internacional WO 98/56940

Documento no de patente 1: J. Org. Chem., (1992) , vol. 57, pïgs. 6700-6703

Documento no de patente 2: FEBS Letter, (1997) , vol. 418, pïgs. 58-62

Descripciïn de la invenciïn Problemas que van a solucionarse mediante la invenciïn Sin embargo, puesto que orniplabina es un dïmero que tiene un peso molecular de mïs de 800, se cree que no es ventajoso desde el punto de vista de su absorciïn por el organismo vivo.

Ademïs, en mïtodos de cultivo convencionales que usan hongos filamentosos, el tipo del producto obtenido segïn el tipo del aminoïcido y aminoalcohol que pueden aïadirse, es limitado. La cantidad de generaciïn tampoco puede

decirse que sea suficiente. Ademïs, puesto que los compuestos activos de triprenilfenol tienen una estructura complicada, la sïntesis quïmica de todo el procedimiento es muy ineficaz.

Por tanto, es un objeto de la invenciïn proporcionar un compuesto de triprenilfenol novedoso que pueda presentar 5 una alta acciïn potenciadora de la trombïlisis incluso a bajo peso molecular y proporcionar un potenciador de la trombïlisis que contenga el mismo.

Es otro objeto de la invenciïn producir eficazmente un compuesto de triprenilfenol activo que tenga alta actividad fisiolïgica. 10 Medios para solucionar los problemas Las soluciones de este problema resultan de las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferidas resultan de las reivindicaciones dependientes.

En el presente documento se describe un primer compuesto de triprenilfenol que se representa por la siguiente fïrmula (I) y tiene una rotaciïn ïptica negativa. En la siguiente fïrmula (I) , X es -CHY- (CH3) 2Z; Y y Z son respectivamente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo.

El primer compuesto de triprenilfenol es preferiblemente un compuesto representado por la siguiente fïrmula (I-A) .

En el presente documento se describe un segundo compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fïrmula (II) . En la siguiente fïrmula (II) , R1 representa un grupo aromïtico que tiene como sustituyente o como parte de un sustituyente al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo ïcido sulfïnico y un grupo amino secundario, o un grupo aromïtico que contiene un grupo amino secundario,

y puede contener nitrïgeno; X es -CHY- (CH3) 2Z; e Y y Z son respectivamente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo.

En el presente documento se describe un tercer compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fïrmula (III) . En la siguiente fïrmula (III) , R4 representa un residuo de aminoïcido aromïtico representado por la siguiente fïrmula (III-1) , mientras que en la siguiente fïrmula (III-1) , R5 representa un grupo hidroxilo que puede estar presente o ausente; n representa un nïmero entero de 0 ï 1; X es -CHY- (CH3) 2Z; e Y y Z son respectivamente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo.

El potenciador de la trombïlisis de la invenciïn es un potenciador de la trombïlisis que contiene el compuesto de triprenilfenol inventivo como principio activo y representado por la siguiente fïrmula (II) :

en la que R1 representa un grupo aromïtico seleccionado de los siguientes:

en los que R2 y R3 representan respectivamente un ïtomo de hidrïgeno, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo ïcido sulfïnico, pero ambos no representan ïtomos de hidrïgeno al mismo tiempo; X es -CHY-C (CH3) 2Z; e Y y Z son respectivamente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo.

Un mïtodo para producir el segundo compuesto de triprenilfenol de la invenciïn incluye cultivar un hongo filamentoso en una disoluciïn de cultivo que contiene un compuesto de amina aditivo seleccionado del grupo que consiste en aminofenol, ïcido aminobenzoico, adenina, adenosina, aminodihidroftalazindiona, ïcido aminonaftolsulfïnico, ïcido aminosalicïlico, ïcido aminohidroxibenzoico, ïcido hidroxiantranïlico, ïcido sulfanïlico, y separar el compuesto de triprenilfenol inventivo del cultivo tras el cultivo.

En el presente documento se describe un mïtodo para producir el tercer compuesto de triprenilfenol que incluye cultivar un hongo filamentoso en una disoluciïn de cultivo que contiene un compuesto de amina aditivo seleccionado del grupo que consiste en aminoïcidos aromïticos y derivados de los mismos, y separar el compuesto de triprenilfenol objeto del cultivo tras el cultivo.

Los compuestos de triprenilfenol segundo y tercero tambiïn pueden producirse segïn el mïtodo de producciïn descrito anteriormente, en el que el cultivo de un hongo filamentoso incluye un primer procedimiento de cultivo usando un medio restringido que tiene un contenido de compuesto de amina del 0, 5% en masa o menos, y un segundo procedimiento de cultivo usando un medio de producciïn que contiene un compuesto de amina aditivo, procedimiento que comienza en una fase intermedia de cultivo.

En el presente documento se describe un mïtodo para producir un compuesto de triprenilfenol que incluye cultivar un hongo filamentoso en un primer procedimiento de cultivo usando un medio restringido en el que al menos uno del tipo y la cantidad de compuesto de amina estï restringido, cultivar el hongo filamentoso en un segundo procedimiento... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fïrmula (II) :

en la que R1 representa un grupo aromïtico seleccionado de los siguientes:

10

en los que R2 y R3 representan respectivamente un ïtomo de hidrïgeno, un grupo carboxilo, un grupo

hidroxilo o un grupo ïcido sulfïnico, pero ambos no representan ïtomos de hidrïgeno al mismo tiempo; X

es -CHY-C (CH3) 2Z; e Y y Z son respectivamente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo.

15 2. Compuesto de trifenilfenol segïn la reivindicaciïn 1, en el que R1 en la fïrmula II se selecciona de los

siguientes:

3. Mïtodo para producir el compuesto de triprenilfenol segïn las reivindicaciones 1 a 2, comprendiendo el

mïtodo:

cultivar un hongo filamentoso en una disoluciïn de cultivo que comprende un compuesto de amina aditivo seleccionado del grupo que consiste en aminofenol, ïcido aminobenzoico, adenina, adenosina, 5 aminodihidroftalazindiona, ïcido aminonaftolsulfïnico, ïcido aminosalicïlico, ïcido aminohidroxibenzoico, ïcido hidroxiantranïlico, ïcido sulfanïlico, y

separar el compuesto de triprenilfenol segïn la reivindicaciïn 1 ï 2 de un cultivo obtenido tras el cultivo.

4. Mïtodo segïn la reivindicaciïn 3, en el que el compuesto de amina aditivo es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ïcido aminobenzoico, ïcido aminosalicïlico, ïcido aminohidroxibenzoico, ïcido hidroxiantranïlico, aminodihidroftalazindiona y ïcido aminonaftolsulfïnico.

5. Potenciador de la trombïlisis que comprende el compuesto de triprenilfenol segïn la reivindicaciïn 1 ï 2 15 como principio activo.