Compuesto de isoxazol para el tratamiento de cánceres gastrointestinales.

Etilamida del ácido 5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso en un método del tratamiento del cáncer de colon,

del hígado, del páncreas, del estómago y/o del tracto gastrointestinal.

Compuesto de isoxazol para el tratamiento de cánceres gastrointestinales La invención se relaciona con el uso de etilamida del ácido 5 (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetilfenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la mismo o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para la manufactura de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de cáncer del colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, con etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso en el tratamiento de cáncer del colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal. Se describe adicionalmente el tratamiento de animales de sangre caliente incluyendo los humanos que sufren de cáncer de colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, mediante la administración a dicho animal en necesidad de tal tratamiento una dosis efectiva de etilamida del ácido 5- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazole-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato.

Un problema mayor es el manejo de los cánceres de la vejiga, el colon, el hígado, el pulmón, por ejemplo, pleuramesotelioma, por ejemplo de células no pequeñas, por ejemplo de células pequeñas, el seno, los ovarios, el páncreas, el riñón, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, la próstata, la cabeza y el cuello, el cerebro, por ejemplo, glioblastoma, sangre, por ejemplo cáncer hematológico, por ejemplo leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, por ejemplo mieloma múltiple y/o melanomas.

La proteína de choque por calor 90 (Hsp90) es reconocida como un nuevo objetivo contra el cáncer. La Hsp90 es una proteína esencial ubicua, altamente abundante (1-2% de la proteína celular total) , que funciona como una chaperona molecular para asegurar la estabilidad conformacional, la forma, y la función de las proteínas clientes. La inhibición de la actividad de ATPasa intrínseca de la Hsp90 altera la interacción de la proteína cliente de Hsp90, que da como resultado su degradación por medio de la ruta del proteasoma de ubiquitina. Un subconjunto de proteínas clientes de Hsp90, tales como Raf, AKT, CDK4 y la familia del EGFR, incluyendo ErbB2, son moléculas de señalización oncogénicas críticamente involucradas en el crecimiento, diferenciación y apoptosis celular, procesos que son fundamentalmente importantes en las células de cáncer. Se cree que la degradación simultánea de múltiples oncoproteínas produce los efectos antitumorales observados con los inhibidores de Hsp90.

La familia de Hsp90 chaperonas se compone de cuatro miembros: Hsp90α y Hsp90Ã?, ambas localizadas en el citosol, GRP94 en el retículo endoplásmico, y TRAP1 en la mitocondria (Csermely et al., 1998) . La Hsp90 (a menos que se indique lo contrario, Hsp90 se refiere a Hsp90α y Hsp90β) es la chaperona celular más abundante, que constituye aproximadamente 1% â?" 2% de la proteína total (Jakob and Buchner, 1994) . Entre las proteínas de estrés, la Hsp90 es única debido a que no se requiere para la biogénesis de la mayoría de los polipéptidos (Nathan et al., 1997) . Sus objetivos celulares, también llamadas proteínas cliente, son transductores de señales conformacionalmente lábiles que juegan un papel crítico en el control del crecimiento, la supervivencia celular y el desarrollo de tejido (Pratt y Toft, 2003) .

Las chaperonas Hsp90, las cuales poseen un sitio enlazante de ATP conservado en su dominio terminal N (Chene, 2002) pertenecen a una subfamilia pequeña ATPasa conocida como la subfamilia girasa ADN, Hsp90, Histidina Quinasa y MutL (GHKL) (Dutta e Inouye, 2000) . La actividad de chaperona (plegamiento) de Hsp90 depende de su actividad de ATPasa la cual es débil para la enzima aislada. Sin embargo, se ha demostrado que la actividad de ATPasa de Hsp90 se potencia a partir de su asociación con proteínas conocidas como cochaperonas (Kamal et al., 2003) . Por consiguiente, in vivo, las proteínas Hsp90 funcionan como subunidades de los grandes complejos de proteínas dinámicos. La Hsp90 es esencial para la sobrevivencia celular eucariota, y se sobreexpresa en muchos tumores La etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico es un inhibidor de Hsp90, y su síntesis se describe por ejemplo en la WO 2004/072051, ejemplo 78.

De manera sorprendente se ha encontrado ahora que la etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato es útil en el tratamiento de cáncer de colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención provee el uso de etilamida del ácido 5 (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para la manufactura de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de cáncer de colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal.

Se describe además el tratamiento de humanos que sufren de cáncer de colon, del hígado, del páncreas, del estómago, del tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, lo cual comprende administrar a dicho humano en necesidad de dicho tratamiento de una dosis de etilamida del ácido 5- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato efectivo contra el cáncer de colon, el hígado, el páncreas, el estómago, el tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal.

En un aspecto adicional, la presente invención provee una preparación farmacéutica para uso en el tratamiento de cáncer del colon, del hígado, del páncreas, del estómago, del tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, que comprende etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Dependiendo de la especie, la edad, condición individual, modo de administración, y el cuadro clínico en cuestión, dosis efectivas para el ejemplo dosis semanales de aproximadamente 2 a 300 mg, preferiblemente de 50 a 160 mg de etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico se administran a un humano.

Se divulga además un método para administrar a un humano que tiene cáncer del colon, del hígado, del páncreas, del estómago, del tracto gastrointestinal, por ejemplo, tumor estromal gastrointestinal, etilamida del ácido 5- (2, 4Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato a un sujeto humano aproximadamente una vez por semana La siguiente es una descripción a modo de ejemplo solamente.

Ejemplo 1: Efectos In vitro de NVP-AUY922 sobre un panel de líneas celulares derivadas de tumores.

Se utilizan treinta y siete líneas celulares derivadas de cáncer (BT474, MDA-MB-361, MDA-MB-453, SKBr3, T47D, MCF7, MDA-MB-231, MDA-MB-468, SK-MEL-5, A375, MALME-3M, SK-MEL-28, WM266.4, RPM18226, U266, BE, Colo205, HCT116, HT29, MAWI, RKO, U87MG, HN5, RPMI-8226, A549, MV522, NCI-H1299, NCI-H460, 41 M, A2780, CH1, NCI-N87, SKOV3, PC3, MO7e, GIST882 and Baf3) para probar el efecto de etilamida del ácido 5- (2, 4Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. Las líneas celulares están comercialmente disponibles en American Type Culture Collection (ATCC) . Estas líneas celulares cubren los siguientes... [Seguir leyendo]

1. Etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso en un método del tratamiento del cáncer de colon, del hígado, del páncreas, del estómago y/o del tracto gastrointestinal.

2. Etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del colon.

3. Etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la 10 reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del hígado.

4. Etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del páncreas.

5. Etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un

tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del estómago.

6. Etilamida del ácido 5- (2, 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico o un tautómero de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o un solvato para uso de acuerdo con la reivindicación 1 en un método del tratamiento de cáncer del tracto gastrointestinal.