Compuesto cíclico y sal del mismo.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.**Fórmula**

Compuesto cíclico y sal del mismo

Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto cíclico útil como un principio activo de una composición farmacéutica, tal como una composición farmacéutica para el tratamiento de micosis, en particular micosis profundamente arraigadas.

Antecedentes de la técnica Cuando un antibiótico se ha administrado durante un periodo de tiempo prolongado, se han eliminado las bacterias patógenas a ser dirigidas, pero los hongos resistentes a antibióticos han aumentado. Se considera que dicha situación provoca micosis profundamente arraigadas (El fenómeno en el que los hongos restantes aumentan notablemente se designa como sustitución microbiana denominada de este modo) . Como alternativa, un paciente anciano, un paciente en postoperatorio, o un paciente al que se administra un fármaco antitumoral o un inmunosupresor, está sujeto a la infección por hongos, debido a la biofilaxis suprimida. Se considera que los hongos aumentados en dicho paciente causan micosis profundamente arraigadas.

Los agentes terapéuticos para las micosis profundamente arraigadas incluyen fármacos antifúngicos, por ejemplo, 1) un fármaco base de ácido nucleico, flucitosina, basado en la inhibición de la síntesis del ADN en los hongos, y 2) un macrólido polieno, anfotericina B, un derivado de imidazol, miconazol, y un derivado de triazol, fluconazol, basado en la inhibición de la síntesis de la membrana celular en los hongos.

El ferricromo, un hexapéptido cíclico que contiene tres ornitinas, que tiene la siguiente estructura química, es un compuesto conocido (bibliografía de no patente 1) , pero esta referencia no divulga que el ferricromo tiene una actividad antifúngica.

[bibliografía de no patente 1] Journal of American Chemical Society, 1980, vol. 102, páginas 4224-4231.

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto útil como un principio activo de una composición farmacéutica, como una composición farmacéutica para el tratamiento de micosis, en particular micosis profundamente arraigadas.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado estudios intensivos sobre compuestos antifúngicos producidos por

microorganismos de origen natural y, como resultado, han encontrado que una cepa de hongo Acremonium persicinum designada como MF-347833 produce compuestos que tienen una potente actividad antifúngica. Además, los presentes inventores se centraron en el caldo de cultivo de la cepa, y lograron el aislamiento de compuestos cíclicos, que tienen una potente actividad antifúngica, a partir del caldo de cultivo, y de este modo se completó la presente invención.

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo y un excipiente.

Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de micosis, que comprende el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo, es decir, un agente para tratar micosis, que comprende el 10 compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo.

Además, la presente invención se refiere a un uso del compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de micosis, y un método para tratar de micosis, que comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo en una cantidad eficaz para ello.

Efectos de la invención El compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo se pueden usar como un agente para prevenir y/o tratar micosis, en 20 particular, micosis profundamente arraigadas o similares.

Breve descripción de las figuras [Figura 1]

La Figura 1 es un gráfico que muestra el espectro de RMN 1H del compuesto A (Disolvente para la medida: DMSO-d6) . [Figura 2] Figura 2 es un gráfico que muestra el espectro de RMN 13C del compuesto A (Disolvente para la medida: DMSOd6) .

[Figura 3] Figura 3 es un gráfico que muestra el espectro de RMN 1H del compuesto B (Disolvente para la medida: DMSOd6) . [Figura 4] Figura 4 es un gráfico que muestra el espectro de RMN 13C del compuesto B (Disolvente para la medida: DMSO

d6) . [Figura 5] Figura 5 es un gráfico que muestra el espectro de RMN 1H del compuesto D (Disolvente para la medida: DMSOd6) . [Figura 6]

Figura 6 es un gráfico que muestra el espectro de RMN 13C del compuesto D (Disolvente para la medida: DMSOd6) .

Mejor modo de realizar la invención La presente invención se explicará en detalle en lo sucesivo en el presente documento.

En algunas ocasiones, el compuesto de la presente invención forma una sal con una base. Como dicha sal, se pueden mencionar, por ejemplo, sales con una base inorgánica, tal como sodio, potasio, magnesio, calcio, o similares, o sales con una base orgánica, tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, o similares. Las sales, tal como se usan en el presente documento incluyen los llamados una sal compleja y un compuesto quelato. Un metal que forma una sal de este tipo puede ser un metal divalente o trivalente, tal como hierro, aluminio, galio, o similar.

En lo sucesivo en el presente documento, en algunas ocasiones, una forma libre del compuesto de fórmula (I) , una sal de aluminio del compuesto de fórmula (I) , una sal de hierro del compuesto de fórmula (I) , y una sal de galio del compuesto de fórmula (I) se mencionan como compuesto A, compuesto B, compuesto C, y compuesto D,

respectivamente.

El compuesto de fórmula (I) existe como varios isómeros geométricos. En algunas ocasiones, el compuesto de fórmula (I) se muestra solamente como un solo isómero en la presente memoria descriptiva, pero la presente invención incluye isómeros distintos del isómero único, y además incluye isómeros aislados y mezclas de los mismos.

En algunas ocasiones, el compuesto de fórmula (I) presenta uno o más átomos de carbono asimétrico, y pueden existir varios isómeros ópticos, en base a los átomos de carbono asimétrico. La presente invención incluye isómeros ópticos aislados y mezclas de los mismos.

La presente invención incluye un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) . El profármaco farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto que tiene un grupo que se puede convertir en un grupo oxima o similar mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas.

La presente invención incluye diversos hidratos, solvatos y formas cristalinas del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, e incluye además diversos compuestos marcados con un radioisótopo o un no radioisótopo.

Las características micológicas de un microorganismo que produce el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se describirán a continuación.

(1) Origen de la cepa de producción

La cepa de hongo MF-347833 del género Acremonium se aisló de la hojarasca recogida en el parque nacional Endau Rompin, Johore, Malasia. Esta cepa se ha depositado en el International Patent Organism Depositar y Nacional Institute of Advanced Industrial Science and Technology (Dirección: AIST Tsukuba Central 6, 1-1, Higashi 1-chome Tukuba-shi, Ibaraki-ken 305-8566 Japón) como FERM BP -10916 (fecha de depósito: 10 de octubre de 2007) .

(2) Características morfológicas de la cepa de producción

Las características morfológicas de la cepa se determinaron en base a las observaciones de su forma en un medio de agar de dextrosa y patata. El crecimiento de la cepa en un medio de agar de dextrosa y patata (Difco 2010) fue rápido. Las colonias crecieron hasta un diámetro de 39-41 mm a 25 ºC en 2 semanas, y se formaron conidios. Las superficies de las colonias tenían pelusa, y los márgenes de las mismas eran ondulados. Se hicieron surcos radiales en cada colonia desde el centro hacia el margen, pero era difícil identificar estos surcos estriados desde la superficie. Las colonias eran de color blanco (1A1) , pero de color blanco amarillento (4A2) en el centro de las mismas. Los surcos formados que irradiaban desde el centro hasta el margen se podían identificar desde el reverso. Las colonias eran generalmente de color marfil (4A3) , pero de color marrón mostaza (5E6) en el centro. Las colonias alcanzaron aproximadamente 24 mm de diámetro a 30 ºC. Dos semanas más tarde, y no se observó crecimiento 55 algunoa5ºCy a37 ºC.

La cepa creció rápidamente en un medio de agar de harina de maíz (Difco 0386) , y las colonias se extendieron hasta un diámetro de 39-40 mm a 25 ºC en 2 semanas.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal del compuesto es una sal de aluminio o una sal de hierro.

3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal del compuesto es una sal de aluminio.

4. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que se obtienen al cultivar la cepa MF-347833

de Acremonium persicinum con Nº de Depósito FERM BP-10916, y al someter un caldo de cultivo resultante a 15 extracción y purificación.

5. Un proceso para preparar el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende cultivar una cepa que pertenece a un género de hongos Acremonium, y aislar el compuesto de fórmula (I) a partir de un caldo de cultivo resultante.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la cepa que pertenece al género de hongos Acremonium es cepa MF-347833 de Acremonium persicinum con Nº de Depósito FERM BP-10916.

7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal del compuesto es una sal de 25 galio.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar micosis, que comprende el compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.

10. Uso del compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar micosis. 35

11. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para prevenir o tratar micosis.