Composiciones y métodos para la administración de medicamentos.

Partícula de superficie modificada que comprende un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula,

comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo seleccionado de entre el grupo consistente en moléculas pequeñas, péptidos y proteínas, comprendiendo el revestimiento un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y presentando la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm:

donde n y m son 1;

R1, R2 y R3 son metilo; y

R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en cis-9-octadecenoílo y cis-9- octadecenilo.

Composiciones y métodos para la administración de medicamentos En general, la descripción se refiere a composiciones que comprenden partículas revestidas y a métodos para producir y utilizar dichas composiciones para la administración dirigida de medicamentos.

Las nanopartículas (incluyendo nanoesferas) y micropartículas (incluyendo microesferas) , denominadas aquí 5 colectivamente "partículas", son partículas sólidas o semisólidas con un diámetro entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 10.000 nm (10 micras) , preferentemente entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm (2 micras) . Estas partículas se pueden formar a partir de diversos materiales, incluyendo proteínas, polímeros sintéticos, polisacáridos, ácidos nucleicos, moléculas pequeñas y combinaciones de los mismos, y han sido utilizadas en muchas aplicaciones diferentes, principalmente de separación, diagnóstico y administración de 10 medicamentos.

Se ha comprobado que las composiciones que comprenden este tipo de partículas son útiles para la administración de medicamentos. Por ejemplo, la Publicación de Patente US nº 2006/0073199 demuestra que pueden formularse partículas que comprenden un principio activo como suspensiones acuosas, estando estabilizadas contra la agregación y el crecimiento de partículas mediante la disposición de revestimientos de agentes tensioactivos sobre o 15 alrededor de las partículas.

Existe una necesidad continua de desarrollar composiciones que comprendan partículas y métodos para producir y utilizar las mismas, en particular para administrar medicamentos de interés.

Un aspecto de la invención se refiere a una partícula de superficie modificada que comprende un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula. El núcleo de partícula comprende un principio activo, tal como un 20 agente terapéutico o de diagnóstico (por ejemplo una molécula orgánica pequeña o una biomacromolécula) . El revestimiento comprende un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo:

donde n y m son 1; R1, R2 y R3 son metilo; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre el grupo 25 consistente en cis-9-octadecenoílo y cis-9 octadecenilo. Las partículas de superficie modificada de acuerdo con la presente invención tienen un tamaño medio de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm.

La entrada en contacto con las células de las partículas de superficie modificada de acuerdo con la presente invención permite aumentar la absorción celular de dichas partículas de superficie modificada. Las partículas comprenden un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de 30 partícula un principio activo, comprendiendo el revestimiento un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm. Estos métodos de puesta en contacto se pueden llevar a cabo ex vivo o in vivo. Cada uno de los métodos de aumento de la absorción celular de un principio activo se puede llevar a cabo ex vivo, es decir, sin tratamiento quirúrgico o terapéutico del cuerpo humano o animal. Alternativamente, los métodos de 35 aumento de la absorción celular de un principio activo también se pueden llevar a cabo in vivo. Las células pueden ser células fagocíticas, tales como macrófagos, monocitos, granulocitos, agranulocitos, neutrófilos, así como combinaciones de los mismos. Además, las células pueden ser células tumorales.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de múltiples partículas de superficie modificada para la preparación de un medicamento para aumentar la absorción celular de un principio activo, comprendiendo dicha partícula de 40 superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo seleccionado de entre el grupo consistente en moléculas pequeñas, péptidos y proteínas, comprendiendo el revestimiento un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm.

Pueden emplearse múltiples partículas de superficie modificada de acuerdo con la presente invención para 45 aumentar la absorción celular de un principio activo, comprendiendo dicha partícula de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo seleccionado entre el grupo consistente en moléculas pequeñas, péptidos y proteínas, comprendiendo el revestimiento un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm.

En un método para tratar a un paciente con una enfermedad o afección inflamatoria, que consiste en administrar a dicho paciente múltiples partículas de superficie modificada de acuerdo con la presente invención, comprendiendo dichas partículas de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, 5 comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo (por ejemplo un agente antiinflamatorio) , comprendiendo el revestimiento un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, dicha administración es eficaz para aliviar, tratar y/o prevenir síntomas o patologías asociados a dicha enfermedad o afección inflamatoria.

Pueden utilizarse múltiples partículas de superficie modificada de acuerdo con la presente invención para la 10 preparación de un medicamento empleado para tratar una enfermedad o afección inflamatoria, comprendiendo el medicamento una cantidad de partículas de superficie modificada eficaz para aliviar, tratar y/o prevenir síntomas o patologías asociados a una enfermedad o afección inflamatoria, comprendiendo dicha partícula de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo (por ejemplo un agente antiinflamatorio) , comprendiendo el revestimiento un agente 15 tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio de entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm.

Pueden emplearse múltiples partículas de superficie modificada o una composición farmacéutica de las mismas de acuerdo con la presente invención para tratar a un paciente de una enfermedad o afección inflamatoria, comprendiendo dicha partícula de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo 20 de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo (por ejemplo un agente antiinflamatorio) , comprendiendo el revestimiento un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm.

En un método para tratar a un paciente de una enfermedad o afección proliferativa, que consiste en administrar a dicho paciente múltiples partículas de superficie modificada de acuerdo con la presente invención, comprendiendo 25 dichas partículas de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo (por ejemplo un antiproliferativo tal como un agente antineoplásico) , comprendiendo el revestimiento un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y teniendo la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm, dicha administración es eficaz para aliviar, tratar y/o prevenir síntomas o patologías asociados a dicha enfermedad o 30 afección proliferativa.

Pueden emplearse múltiples partículas de superficie modificada de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento destinado a tratar una enfermedad o afección proliferativa, comprendiendo el medicamento una cantidad de las partículas de superficie modificada eficaz para aliviar, tratar y/o prevenir síntomas o patologías asociados a una enfermedad o afección proliferativa, comprendiendo dicha partícula de superficie 35 modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo (por ejemplo un antiproliferativo tal como un agente antineoplásico) , comprendiendo el revestimiento... [Seguir leyendo]

1. Partícula de superficie modificada que comprende un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un principio activo seleccionado de entre el grupo consistente en moléculas pequeñas, péptidos y proteínas, comprendiendo el revestimiento un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y presentando la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm: 5

donde n y m son 1;

R1, R2 y R3 son metilo; y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en cis-9-octadecenoílo y cis-9-octadecenilo. 10

2. Partícula según la reivindicación 1, caracterizada porque R4 y R5 son cis-9-octadecenoílo.

3. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el revestimiento comprende adicionalmente un segundo agente tensioactivo que incluye al menos un poloxámero y un fosfolípido.

4. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el principio activo es un 15 agente terapéutico seleccionado de entre el grupo consistente en analgésicos, anestésicos, analépticos, agentes adrenérgicos, agentes de bloqueo adrenérgico, adrenolíticos, adrenocorticoides, adrenomiméticos, agentes anticolinérgicos, anticolesterinasas, anticonvulsivos, agentes alquilantes, alcaloides, inhibidores alostéricos, esteroides anabólicos, anorexigénicos, antiácidos, antidiarreicos, antídotos, antifolatos, antipiréticos, agentes antirreumáticos, agentes psicoterapéuticos, agentes de bloqueo neural, agentes 20 antiinflamatorios, antihelmínticos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, antiepilépticos, antifúngicos, agentes antifibróticos, agentes antiinfecciosos, agentes antiparasitarios, antihistaminas, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes antiprotozoicos, agentes antivirales, sedantes ansiolíticos, agentes de bloqueo de beta-adrenoceptores, corticosteroides, antitusivos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes hematológicos, hipnóticos, agentes inmunológicos, muscarínicos, 25 parasimpaticomiméticos, prostaglandinas, radiofarmacéuticos, sedantes, estimulantes, simpaticomiméticos, vitaminas, xantinas, factores de crecimiento, hormonas, agentes antipriónicos, y combinaciones de los mismos.

5. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el principio activo es paclitaxel. 30

6. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el principio activo se selecciona de entre el grupo consistente en un inhibidor de proteasa, un inhibidor de transcriptasa inversa nucleósido y un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido.

7. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el principio activo es un agente antiinflamatorio. 35

8. Composición farmacéutica que comprende múltiples partículas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

9. Uso de múltiples partículas de superficie modificada para preparar un medicamento para aumentar la absorción celular de un principio activo, comprendiendo dicha partícula de superficie modificada un núcleo de partícula y un revestimiento asociado al núcleo de partícula, comprendiendo el núcleo de partícula un 40 principio activo seleccionado de entre el grupo consistente en moléculas pequeñas, péptidos y proteínas, comprendiendo el revestimiento un agente tensioactivo de fórmula I o una sal del mismo, y presentando la partícula de superficie modificada un tamaño medio entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 2.000 nm:

donde n y m son 1;

R1, R2 y R3 son metilo; y R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en cis-9-octadecenoílo y cis-9-octadecenilo. 5

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque las células son células fagocíticas.

11. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque las células son células tumorales.

12. Uso según las reivindicaciones 9-11, pudiendo ser administrado el medicamento por vía intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraarticular, intratecal, epidural, intracerebral, bucal, rectal, tópica, transdérmica, oral, intranasal, a través de las vías pulmonares, intraperitoneal, intraoftálmica o 10 una combinación de estas vías.

13. Uso según las reivindicaciones 9-12, caracterizado porque el medicamento es utilizado para tratar una enfermedad o afección inflamatoria seleccionada de entre el grupo consistente en artritis reumatoide, enfermedad de Grave, miastenia gravis, tiroiditis, diabetes, enfermedad intestinal inflamatoria, ooforitis autoinmune, lupus eritomatoso sistémico y síndrome de Sjögren. 15

14. Uso según las reivindicaciones 9-12, caracterizado porque el medicamento es utilizado para tratar una enfermedad o afección infecciosa seleccionada de entre el grupo consistente en infección por virus del dengue, infecciones por enterovirus, infección por VIH, hepatitis B, hepatitis C, gripe, infecciones fúngicas; tripanosomiasis africana, malaria, cólera, meningitis y tuberculosis.

15. Uso según las reivindicaciones 9-12, caracterizado porque el medicamento es utilizado para tratar una 20 enfermedad o afección proliferativa seleccionada de entre el grupo consistente en cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cánceres de la cavidad peritoneal, cáncer cervical, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, sarcoma, melanoma, leucemia, leucemia lifocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma y 25 gioblastoma.