Composiciones medicinales mejoradas que comprenden buprenorfina y nalmefeno.

Una composición analgésica, en forma de dosis parenteral unitaria o en forma de dosis unitaria adecuada para suministro a través de las mucosas o la dermis,

comprendiendo la composición buprenorfina y una cantidad de nalmefeno tal que la ratio en peso de buprenorfina a nalmefeno suministrada a o que llega al plasma de un paciente está comprendida en el intervalo de 22,6:1 a 40:1, en donde la cantidad de buprenorfina en la forma de dosis unitaria es de 10 μg a 1 mg.

Composiciones medicinales mejoradas que comprenden buprenorfina y nalmefeno La presente invenciïn se refiere a composiciones medicinales que contienen buprenorfina en combinaciïn con nalmefeno; asï como a su uso en la fabricaciïn de tales composiciones y en prïctica clïnica, como analgïsicos.

Si bien los opioides son particularmente eficaces en el tratamiento del dolor moderado a severo, su uso se ve limitado por efectos adversos desagradables y potencialmente peligrosos. Tales efectos adversos pueden incluir sedaciïn, depresiïn respiratoria, nïuseas y problemas gastrointestinales. Por ello, se han realizado esfuerzos a fin de minimizar los efectos adversos.

Existen muchos opioides, algunos de los cuales producen efectos adversos mïs importantes que otros. Conforme a ello, la selecciïn cuidadosa del opioide empleado en una composiciïn analgïsica puede reducir por sï misma la incidencia y gravedad de los efectos adversos. Un opioide particularmente adecuado es la buprenorfina, que se ha demostrado tiene propiedades tanto agonistas (semejantes a la morfina) como antagonistas sin producir dependencia fïsica significativa.

La buprenorfina (Nombre Internacional no Patentado para N-ciclopropilmetil-7[alfa]-[1- (S) -hidroxi-1, 2, 2-trimetil

propil]6, 14-endoetano-6, 7, 8, 14-tetrahidronororipavina) es un analgïsico agonista parcial opiïceo potente que carece de los efectos psicotomimïticos encontrados con otros analgïsicos opiïceos. No obstante, la buprenorfina adolece de efectos secundarios tïpicos de los agonistas opiïceos tales como nïusea y vïmito, estreïimiento y depresiïn respiratoria en algunos pacientes, aunque existe un techo para sus efectos en cuanto a la depresiïn respiratoria como consecuencia directa de sus propiedades agonistas parciales.

Se han realizado tambiïn intentos con objeto de mejorar el efecto analgïsico de los opioides al tiempo que se minimizan la incidencia y gravedad de sus efectos adversos por combinaciïn del tratamiento con opioides con otros fïrmacos.

Un enfoque consiste en la adiciïn de un analgïsico no opioide al tratamiento opioide. La base racional en este caso es que se requerirïan niveles inferiores de opioides para conseguir la antinocicepciïn y por tanto deberïa producirse una reducciïn de los efectos adversos.

Otro enfoque es la coadministraciïn de un agonista opioide y dosis bajas de un antagonista opioide. Un antagonista opioide de este tipo es nalmefeno (Nombre Internacional no Patentado para (5) -17- (ciclopropilmetil) -4, 5-epoxi-6metileno-morfinan-3, 14-diol) .

En EP 1.242.087A se describe que formas de dosificaciïn parenterales y sublinguales de buprenorfina se potencian y mejoran por dosis bajas de nalmefeno. En ensayos basados en ratas, se ha establecido una ratio adecuada en peso de buprenorfina a nalmefeno de 12, 5:1 a 22, 5:1, preferiblemente 15:1 a 20:1.

Se han llevado a cabo ahora estudios en humanos y han generado nuevos hallazgos referentes al uso combinado de buprenorfina, como agonista opioide y nalmefeno, como antagonista opioide. Estos nuevos hallazgos amplïan nuestro conocimiento de las dosis terapïuticas que proporcionarïn analgesia eficaz en humanos.

Conforme a un primer aspecto de la presente invenciïn, se proporciona una composiciïn analgïsica, en forma de dosificaciïn de unidades parenterales o en una forma de dosificaciïn unitaria adecuada para suministro por vïa de las mucosas o la dermis, comprendiendo la composiciïn buprenorfina y una cantidad de nalmefeno tal que la ratio en peso de buprenorfina a nalmefeno suministrada a o que llega al plasma de un paciente estï comprendida en el intervalo de 22, 6:1 a 40:1, en donde la cantidad de buprenorfina en la forma de dosificaciïn unitaria es de 10 μg a 1

mg.

Se cree que la acciïn analgïsica de la buprenorfina es potenciada por el nivel relativamente pequeïo de nalmefeno.

Debe entenderse que los tïrminos buprenorfina y nalmefeno, como se utilizan en esta memoria, pretenden abarcar compuestos farmacïuticos afines simples tales como ïsteres, bases y sales, por ejemplo sales de adiciïn de ïcido. Sales particularmente preferidas son los hidrocloruros. Sin embargo, las ratios y pesos a que se hace referencia en 45 esta memoria se refieren a buprenorfina y nalmefeno per se, no sales, bases o ïsteres.

Debe entenderse que el tïrmino parenteral abarca la administraciïn de las composiciones por cualquier vïa distinta de la que atraviesa el tracto alimentario.

Debe entenderse que el tïrmino mucosa o mucosal abarca cualquier membrana mucosa e incluye mucosa oral, mucosa rectal, mucosa vaginal y mucosa nasal. El tïrmino dïrmico denota la piel no mucosal.

La administraciïn puede llevar unos cuantos minutos. Preferiblemente, la misma tiene lugar a lo largo de un periodo de al menos 1 minuto, preferiblemente al menos 2 minutos, y preferiblemente al menos 3 minutos. Con preferencia, aquïlla tiene lugar a lo largo de un periodo de hasta 10 minutos, preferiblemente hasta 7 minutos, y mïs preferiblemente hasta 5 minutos.

La forma de dosificaciïn unitaria para administraciïn transdïrmica o transmucosal puede ser, por ejemplo, una tableta, film, spray, parche, composiciïn de aplicaciïn por frotamiento o pastilla. La administraciïn, que se describirï adicionalmente en el segundo aspecto, puede comprender el suministro de un medicamento que comprende buprenorfina y nalmefeno, preferiblemente en dicha forma.

La administraciïn transdïrmica puede abarcar cualquier modo de administraciïn a travïs de la dermis. La administraciïn transmucosal puede abarcar cualquier modo de administraciïn a travïs de las mucosas, y sitios de administraciïn pueden incluir, por ejemplo, las mucosas vaginal y rectal y, preferiblemente, las mucosas de la cavidad oral-nasal, por ejemplo los sitios nasal, de la garganta, bucal y sublingual. Se prefiere especialmente la administraciïn nasal y sublingual.

Preferiblemente, la ratio definida de buprenorfina a nalmefeno se alcanza dentro de 60 minutos despuïs de la administraciïn y significa en esta memoria dentro de 60 minutos despuïs de completarse la administraciïn, es decir, preferiblemente en algïn momento dentro de los 60 minutos de completarse la administraciïn, alcanzïndose la ratio de fïrmacos en plasma definida.

Las composiciones preferidas comprenden buprenorfina y nalmefeno de tal modo que la ratio en peso de buprenorfina a nalmefeno suministrada a o que llega al plasma del paciente es al menos X:1 (X a 1) , donde X es 23, preferiblemente 24, y mïs preferiblemente 25.

Composiciones preferidas comprenden buprenorfina y nalmefeno tales que la ratio en peso de buprenorfina a nalmefeno provista, suministrada a o que llega al plasma del paciente no es mayor que Y:1 (Y a 1) , donde Y es 36, preferiblemente 32, y mïs preferiblemente 30.

Sorprendentemente, se ha encontrado que incluso a los niveles bajos de nalmefeno a buprenorfina empleados en la presente invenciïn, el nalmefeno es capaz de potenciar la acciïn agonista de la buprenorfina. Adicionalmente, por el uso de nalmefeno pueden minimizarse los efectos adversos y/o el abuso de buprenorfina. Un hallazgo sorprendente es que son particularmente eficaces ratios de buprenorfina a nalmefeno de 25:1 o mayores, por ejemplo 30:1.

La composiciïn puede comprender una forma de dosificaciïn unitaria parenteral, y la ratio de buprenorfina a nalmefeno dentro de la composiciïn parenteral puede ser sustancialmente la misma que la producida en el plasma de un paciente despuïs de la aplicaciïn. Asï pues, la forma de dosificaciïn parenteral puede comprender buprenorfina y nalmefeno en cualquiera de las ratios en peso arriba indicadas para las ratios en peso en el plasma.

En un ser humano, como se expone en EP 1.242.087B, se requieren convenientemente dosis de aproximadamente 40 μg de buprenorfina por kilogramo de peso corporal a fin de obtener un alivio satisfactorio del dolor en ausencia de potenciaciïn. Asï, para pesos corporales tïpicos de 50 a 80 kg, la dosificaciïn de buprenorfina serïa de 2 mg a 3, 2 mg de buprenorfina por dïa. ïsta podrïa administrarse convenientemente como cuatro dosis unitarias.

Las cantidades de buprenorfina que se requieren para ser eficaces en las composiciones de la invenciïn son menores que las cantidades que se requieren para ser eficaces en ausencia de los efectos potenciadores de nalmefeno.

Es importante que, cuando se comparan dosis iguales de buprenorfina con y sin el efecto potenciador de nalmefeno, la magnitud y duraciïn de la analgesia alcanzada por las composiciones anteriores (es decir que contienen tambiïn nalmefeno) , se incrementan notablemente. Por tanto, puede conseguirse la misma... [Seguir leyendo]

1. Una composiciïn analgïsica, en forma de dosis parenteral unitaria o en forma de dosis unitaria adecuada para suministro a travïs de las mucosas o la dermis, comprendiendo la composiciïn buprenorfina y una cantidad de nalmefeno tal que la ratio en peso de buprenorfina a nalmefeno suministrada a o que llega al plasma de un paciente estï comprendida en el intervalo de 22, 6:1 a 40:1, en donde la cantidad de buprenorfina en la forma de dosis unitaria es de 10 μg a 1 mg.

2. Una composiciïn conforme a la reivindicaciïn 1, en donde la composiciïn contiene buprenorfina y nalmefeno en una ratio de 23 a 36, preferiblemente 24 a 32, mïs preferiblemente 25 a 30.

3. Uso de buprenorfina y nalmefeno en la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento del dolor, en

donde se utilizan la buprenorfina y nalmefeno en una cantidad tal que el medicamento se suministra a un paciente o llega al plasma de un paciente, en una ratio en peso comprendida en el intervalo de 22, 6:1 a 40:1.

4. Un uso conforme a la reivindicaciïn 3, en donde la administraciïn de buprenorfina estï comprendida en el intervalo de 0, 25 a 640 μg por kg cada 24 horas.