Composición farmacéutica oral que contiene dabigatran etexilato.

Una composición farmacéutica oral que comprende dabigatran etexilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

y un excipiente ácido inorgánico.

Composición farmacéutica oral que contiene dabigatran etexilato Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que contiene dabigatran etexilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

Los documentos W37456, W289639, WO21262 y WO21716 desvelan formulaciones de dabigatran etexilato.

El dabigatran etexilato (etiléster de ácido 3-[(2-{[4(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1/-/- bencimidazol-5-carbonil)piridin-2-il-amino]-propiónico) tiene la siguiente fórmula química:

Dicho principio activo ya se conoce por el documento WO 98/3775. El campo de indicación principal de dicho principio activo es la profilaxis postoperatoria de las trombosis venosas profundas y la profilaxis de las apoplejías.

La hidrosolubilidad del principio activo es de solo 1,8 mg/ml. Por otra parte, el principio activo tiene una alta solubilidad dependiente del pH que aumenta en gran medida en ambiente ácido. Esto acarrea el problema de que las composiciones farmacéuticas orales convencionales tienen grandes variaciones en la biodisponibilidad, ya que la solubilidad del principio activo depende del valor de pH en el estómago del paciente. Esto es particularmente problemático en pacientes en los que el valor de pH del estómago es modificado por la variabilidad fisiológica, enfermedades o medicaciones previas (por ejemplo, inhibidores de PP). Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas orales del principio activo dabigatran etexilato que proporcionen una liberación que sea independiente del valor de pH del estómago y, por lo tanto, proporcionen una biodisponibilidad del principio activo.

El documento WO 3/7456 sugiere una composición farmacéutica para la aplicación oral que comprende, además del principio activo, uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables que tienen una hidrosolubilidad de > 1 g/25 mi a 2 2C. Sin embargo, las correspondientes composiciones farmacéuticas pueden provocar incompatibilidades en el paciente. Además, la adición del ácido orgánico restringe la posible cantidad de principio activo en un comprimido apropiado o en una cápsula apropiada. Este problema se agrava aún más por el hecho de que, como norma general, los ácidos orgánicos solo tienen una baja capacidad de tamponamiento, de manera que se tienen que añadir cantidades relativamente altas de ácido para provocar un posible efecto sobre el valor de pH del ambiente en disolución de un comprimido apropiado.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que estos y otros problemas se pueden resolver mediante la adición de un excipiente ácido inorgánico a una composición farmacéutica oral que contenga dabigatran etexilato. Así pues, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende dabigatran etexilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente ácido inorgánico.

Sin quedar vinculados a teoría alguna, se cree que, por tanto, la composición farmacéutica oral se tolera mejor que las composiciones conocidas de la técnica anterior, ya que el excipiente ácido inorgánico se basa en ácidos o sales que ya están presentes en el organismo. Además, los excipientes ácidos inorgánicos a menudo presentan un único bajo peso molecular, de manera que es posible reducir el tamaño de la forma de dosificación y aumentar la carga de principio activo, respectivamente, en comparación con las composiciones farmacéuticas convencionales. Este efecto se ve reforzado por el hecho de que los excipientes ácidos inorgánicos, debido a su alta capacidad de tamponamiento, son capaces de absorber altas variaciones intra-individuales del valor de pH del estómago también en cantidades bajas y, por tanto, de garantizar una disolución y un flujo de entrada uniformes de principio activo.

El excipiente ácido inorgánico empleado en la composición farmacéutica oral de acuerdo con la invención debería tener en una solución acuosa al 1 % un valor de pH de < 6, preferentemente un valor de pH en el intervalo de 1 -4.

Un excipiente ácido inorgánico adecuado puede ser cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable, pudiendo ser especialmente un ácido inorgánico o una sal ácida inorgánica. La cantidad del excipiente ácido inorgánico empleada puede ser seleccionada por el experto de manera que, en la disolución de la composición farmacéutica oral, se ajuste un valor de pH ácido en el ambiente del principio activo. Por ejemplo, la proporción en peso del principio activo con respecto al excipiente ácido inorgánico puede estar en el intervalo de 1:1 a 1:1.

Los excipientes ácidos inorgánicos particularmente adecuados son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Especialmente, en los ácidos muy volátiles tales como el ácido clorhídrico, se ha demostrado que es ventajoso que también estén presentes microencapsulados, adsorbidos en un aglutinante o absorbidos en un aglutinante. Los aglutinantes adecuados para esto son, en particular, polímeros y ácido silícico, especialmente ácido silícico pirógeno tal como aerosil. Como polímeros, se pueden emplear ventajosamente polímeros hidrófilos y, en particular, polímeros hidrosolubles que tengan una hidrosolubilidad de > ,1 mg/ml. También es adecuada la celulosa microcristalina.

En general, la denominación de "polímero hidrófilo" comprende polímeros con grupos polares. Los ejemplos de grupos polares son hidroxi, amino, carboxi, carbonita, éteres, ésteres y sulfonatos. Se prefieren particularmente los grupos hidroxi.

Por lo general, el polímero hidrófilo tiene un peso molecular medio en el intervalo de entre 1. y 25. g/mol, preferentemente 2. y 1. g/mol, prefiriéndose particularmente entre 4. y 85. g/mol. Además, una solución al 2 % (p/p) del polímero hidrófilo en agua pura tiene preferentemente una viscosidad de entre 2 y 8 mPas a 25 2C. La viscosidad se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), VI edición, sección 2.2.1.

Además, el polímero hidrófilo tiene preferentemente una temperatura de transición vitrea (Tg) de entre 2 2C y 22 2C, preferentemente de 25 2C a 16 2C. La temperatura de transición vitrea (Tg) es la temperatura a la que el polímero hidrófilo se vuelve quebradizo al enfriarse y se ablanda al calentarse. Eso significa que el polímero hidrófilo se ablanda por encima de la temperatura de transición vitrea y se puede deformar plásticamente sin romperse. La temperatura de transición vitrea se determina por medio de un Mettler-Toledo® DSC 1 usando una velocidad de calentamiento de 1 2C/min y una velocidad de enfriamiento de 15 2C/min.

Los ejemplos de polímeros hidrófilos adecuados son derivados de celulosa, en particular, derivados hidrófilos de la celulosa (por ejemplo, HPMC, HPC, carboximetilcelulosa, preferentemente en forma de sal de sodio o de catata, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa), polivinilpirrolidona, preferentemente con un peso molecular de 1. a

6. g/mol, copolímeros de PVP, preferentemente copolímeros que comprenden unidades de vinilpirrolidona y acetato de vinilo (por ejemplo, povidona, VA64, BASF), preferentemente con un peso molecular de entre 4. y

7. g/mol, poli(oxietilen)alquiléter, polietilenglicol, polímeros de cobloques de óxido de etileno y óxido de propileno (poloxámero, Pluronic), derivados de polimetacrilatos, alcohol polivinílico, derivados de alcohol polivinílico, polietilenglicol y derivados de polietilenglicol.

Para la preparación de adsorbatos o absorbatos apropiados a partir del ácido inorgánico y el aglutinante, el ácido se puede pulverizar, por ejemplo, sobre el aglutinante o, en cambio, granular, o el aglutinante se puede dispersar en una solución del ácido. Como alternativa, por ejemplo, se puede secar por pulverización o liofilizar comúnmente una solución/suspensión de ácido y aglutinante.

Como alternativa al ácido inorgánico, se puede usar una sal ácida inorgánica como el excipiente ácido inorgánico. Como sal ácida inorgánica, es adecuada cualquier sal farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, hidrogenofosfatos y dihidrogenofosfatos, hidrogenosulfatos, cloruro de amonio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro ferroso, cloruro férrico, cloruro de calcio y sulfato de catata. Los hidrogenofosfatos y los dihidrogenofosfatos, y tas hidrogenosulfatos son en particular sales de metales alcalinos o de amonio, especialmente sales de sodio, potasio y amonio. Las sales mencionadas incluyen sus solvatos, especialmente hidratos tales como, por ejemplo, cloruro de magnesio hexahidratado, cloruro de calcio monohidratado o dihidratado, sulfato... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oral que comprende dabigatran etexilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente ácido inorgánico.

2. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el excipiente ácido inorgánico tiene en una solución acuosa al 1 % un valor de pH < 6.

3. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el excipiente ácido inorgánico es un ácido inorgánico y/o una sal ácida inorgánica.

4. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el ácido inorgánico se selecciona de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.

5. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el ácido inorgánico está presente microencapsulado, adsorbido sobre un aglutinante o absorbido en un aglutinante.

6. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el aglutinante se selecciona de entre polímeros, en particular, polímeros hidrófilos, y ácido silícico.

7. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la sal ácida inorgánica se selecciona de entre hidrogenofosfatos y dihidrogenofosfatos, hidrogenosulfatos, cloruro de amonio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro ferroso, cloruro férrico, cloruro de calcio y sulfato de calcio.

8. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 7, en la que los hidrogenofosfatos y dihidrogenofosfatos y los hidrogenosulfatos son sales alcalinas o de amonio.

9. La composición farmacéutica oral de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en la que la sal ácida inorgánica está presente adsorbida sobre un aglutinante o absorbida en un aglutinante.

1. La composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el aglutinante se selecciona de entre polímeros, en particular, polímeros hidrófilos, y ácido silícico.

11. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el principio activo está presente en forma de sal de mesilato.

12. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que contiene más del 45 % en peso de dabigatran etexilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo basándose en el peso total de la composición.

13. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un material núcleo que consiste en o que contiene el excipiente ácido inorgánico y una capa que contiene el principio activo rodeando el material núcleo.

14. La composición farmacéutica oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una cápsula o un comprimido.

15. Un método de preparación de una composición farmacéutica oral de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 14 que comprende mezclar el principio activo con el excipiente ácido inorgánico y, opcionalmente, tras etapas de procesamiento adicionales, comprimir la mezcla para dar comprimidos o usar la mezcla para llenar cápsulas.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el excipiente ácido inorgánico se microencapsula, adsorbe sobre un aglutinante o absorbe en un aglutinante antes de mezclarlo.