Composición entérica para la fabricación de una cubierta de cápsula blanda.

Una cubierta de cápsula entérica blanda formada a partir de una composición de masa de gel que comprende un polímero soluble en agua formador de película que consiste en gelatina y polímero insoluble en ácido que consiste en copolímero de ácido acrílico-metacrilato,

en la que la composición de masa de gel comprende (I):

a) un polímero soluble en agua formador de película que consiste en el 31,5 % de gelatina;

b) un polímero insoluble en ácido que consiste en el 13,5 % de copolímero de ácido acrílico-metacrilato;

c) un disolvente acuoso alcalino que consiste en el 3,6 % de hidróxido de amonio (30 % en peso/volumen);

d) plastificantes que consisten en el 17,6 % de glicerol y el 1,4 % de citrato de trietilo; y

e) agua,

en la que la relación de copolímero de ácido acrílico-metacrilato a gelatina es del 30:70 en peso; o en la que la composición de la masa de gel comprende (II):

a) un polímero soluble en agua formador de película que consiste en el 27,0 % de gelatina;

b) un polímero insoluble en ácido que consiste en el 18,0 % de copolímero de ácido acrílico-metacrilato;

c) un disolvente acuoso alcalino que consiste en el 4,8 % de hidróxido de amonio (30 % en peso/volumen);

d) plastificantes que consisten en el 17,1 % de glicerol y el 1,8 % de citrato de trietilo; y e) agua,

en la que la relación de copolímero de ácido acrílico-metacrilato a gelatina es de 40:60 en peso.

Composición entérica para la fabricación de una cubierta de cápsula blanda Campo de la invención

La presente invención se refiere a preparaciones entéricas. Más en particular, la invención se refiere a formas de dosificación sólidas entéricas preparadas usando una masa de gel que comprende un polímero soluble en agua formador de película, un polímero insoluble en ácido, y opclonalmente, otros ingredientes tales como plastificantes, colorantes, y aromatizantes. La invención además proporciona un procedimiento directo para la fabricación de preparaciones entéricas sin necesidad de recubrimiento.

Antecedentes de la invención

El uso y fabricación de formas de dosificación entéricas son muy conocidos por los expertos. Dichas formas de dosificación se han explicado y revisado en trabajos de referencia, por ejemplo, en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18a edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (199). Las formas de dosificación entéricas son deseables, bien para proteger el contenido de la forma de dosificación de las condiciones gástricas o bien para proteger el tejido gástrico frente a un material irritante contenido en la forma de dosificación entérica. Un uso adicional para las dosificaciones entéricas es la prevención de un aliento inaceptable y duradero como consecuencia de la ingestión de sustancias como el ajo o el aceite de pescado. Las formas de dosificación entéricas también se usan para proporcionar una liberación lenta o retardada de una sustancia.

Para completar el requerimiento de la definición compendio para preparaciones entéricas o gastro-resistentes, estas preparaciones deben pasar pruebas compendio específicas. La propiedad entérica o gastro-resistente se obtiene únicamente si la forma de dosificación entérica no se disuelve o se desintegra en el medio ácido gástrico durante un periodo de tiempo especificado (normalmente dos horas en ácido clorhídrico ,1 N a 37 °C). Además, las formas de dosificación entéricas deben liberar su contenido en entornos que simulan el intestino (por ejemplo, en tampones de valores de pH de 6,8 aproximadamente en determinados periodos de tiempo). Las técnicas de evaluación detallada se describen en la farmacopea nacional e internacional tales como la Farmacopea de Estados Unidos.

La mayoría, si no todas, de las formas de dosificación entéricas actualmente en uso se producen mediante un procedimiento de recubrimiento de película, en donde una capa de película delgada de polímero (entérico) insoluble en ácido se acumula sobre la superficie de una forma de dosificación pre-manufacturada. Las formas de dosificación recubiertas de esta manera han sido principalmente comprimidos y, en menor medida, cápsulas duras o blandas. El procedimiento de recubrimiento entérico supone la pulverización de una solución acuosa u orgánica o una suspensión de polímeros entéricos sobre comprimidos o cápsulas en caída o en movimiento, acompañado de secado usando aire caliente.

Las formas de dosificación entéricas fabricadas por recubrimiento adolecen de diversos problemas y defectos relacionados con el procedimiento que afectan a su comportamiento o aspecto. Por ejemplo, pueden dar lugar a la formación de una superficie de "piel de naranja", también conocida como rugosidad superficial, moteado, o falta de homogeneidad superficial. Y aún más grave, se puede producir el colapso de la integridad de la cubierta, tal como en casos de fractura o desprendimiento del recubrimiento. Todos los recubrimientos presentan problemas inherentes, que incluyen la posible distribución irregular de los ingredientes del recubrimiento, que puede ocurrir fácilmente en el procedimiento de recubrimiento multivariante.

Los problemas anteriores de los recubrimientos entéricos son comunes a todas las formas de dosificación entéricas tales como comprimidos y cápsulas. No obstante, los problemas encontrados durante el recubrimiento de cápsulas son incluso más críticos, debido a la naturaleza delicada y sensible al calor de la cubierta de la cápsula elástica blanda. Tanto las cápsulas duras como blandas pueden experimentar fácilmente aglomeración y distorsión debido a la composición sensible al calor de la cubierta. Además, la suavidad y elasticidad de la superficie de la cápsula dificulta la formación de una cubierta entérica adherente intacta sin una etapa de sub-recubrimiento cuidadosa para mejorar la superficie para su recubrimiento. Una desventaja adicional del recubrimiento entérico para cápsulas blandas es la pérdida del aspecto normalmente brillante y claro de las cubiertas de gelatina de la cápsula. La cubierta de gelatina elegante y clara ha sido una razón importante para la popularidad y aceptación de las cápsulas blandas. Además de las modificaciones poco deseables de la textura superficial provocadas por el recubrimiento, las preparaciones acuosas de polímeros entéricos más aceptadas producen cápsulas opacas.

A pesar de que se han realizado diversos intentos para mejorar la fabricación de cápsulas de gelatina entéricas blandas mediante recubrimiento, las desventajas inherentes en el procedimiento de recubrimiento amplifican la necesidad de una mejor forma de fabricar cápsulas entéricas blandas, idealmente, sin recubrimiento. Los recubrimientos entéricos (tanto sub-recubrimientos como sobre-recubrimientos) y polímeros entéricos se describen o se sugieren de forma general en las patentes de Estados Unidos n° 4.518.433, 4.816.259, y 5.33.759. No obstante, ninguna de estas referencias enseña o sugiere la invención que se expone en el presente documento.

El documento WO 1/2478 describe una composición farmacéutica en forma de cápsula de gel blanda resistente a los jugos digestivos. La composición está fabricada de gelatina y un polímero entérico en forma de ácido libre o sus

sales.

El documento DE 3.222.476 describe cápsulas de gelatina blanda que son resistentes a los fluidos gástricos y cuyas paredes consisten en una composición de gelatina convencional y contienen acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropll metllcelulosa o copolfmero de acetato de vinilo/ácldo crotónlco y/o una de sus sales de amonio o amina de un metal alcalino.

El documento EP 1.184.33 describe composiciones formadoras de película que contienen pectina, al menos un polímero formador de película adicional y un sistema de fijación.

El documento EP 9298 describe una composición polimérica hidrófila moldeable, preferentemente que contiene gelatina, para su uso junto con un dispositivo de moldeo por inyección de una cápsula con un microprocesador.

El documento de Estados Unidos 4.79.881 describe una composición polimérica hidrófila moldeable sin gelatina que contiene entre el 5 y el 25 % de agua.

Sumario de la invención

La presente Invención proporciona cubiertas de cápsulas entéricas blandas formadas a partir de una composición de una masa de gel como se define en la reivindicación 1. Las cubiertas de la cápsula pueden ser rellenadas.

Los materiales de relleno pueden ser de naturaleza hidrófila o hidrófoba. Los materiales de relleno también pueden ser líquidos, sólidos o una de sus combinaciones. La composición de la cubierta entérica de la cápsula blanda contiene un polímero formador de película, un polímero insoluble en ácido, y plastificantes, y opcionalmente colorantes, y/u otros aditivos farmacéuticos aceptados de forma convencional. La composición de masa de gel de la invención evita una pérdida significativa de resistencia física o viscosidad del polímero formador de película.

También se describe un procedimiento de preparación de una masa de gel a partir de la cual se fabrica la cubierta de la cápsula entérica. De acuerdo con el procedimiento se usa un álcali a un nivel que permite la disolución del polímero insoluble en ácido sin afectar de forma negativa la integridad del polímero formador de película, su resistencia física, o su viscosidad. También se describe un procedimiento de fabricación de cápsulas entéricas blandas rellenas usando una masa de gel fundida y una máquina de encapsulación de molde rotatorio, tal como se desvela en las patentes de Estados Unidos 5.146.73 y 5.459.983. También se describe la producción de cápsulas entéricas blandas y claras. También se describe la producción de cápsulas entéricas blandas transparentes, aunque coloreadas. Las cápsulas de cubierta blanda de la invención se pueden usar para administrar alimentos y medicamentos.

Las composiciones de la masa de gel usadas en la invención son útiles para la fabricación de formas orales de dosificación sólidas y entéricas tales como comprimidos, y cápsulas duras y blandas sin la técnica de recubrimiento... [Seguir leyendo]

1. Una cubierta de cápsula entérica blanda formada a partir de una composición de masa de gel que comprende un polímero soluble en agua formador de película que consiste en gelatina y polímero insoluble en ácido que consiste en copolímero de ácido acrílico-metacrilato, en la que la composición de masa de gel comprende (I):

a) un polímero soluble en agua formador de película que consiste en el 31,5 % de gelatina;

b) un polímero insoluble en ácido que consiste en el 13,5 % de copolímero de ácido acrílico-metacrilato;

c) un disolvente acuoso alcalino que consiste en el 3,6 % de hidróxido de amonio (3 % en peso/volumen);

d) plastificantes que consisten en el 17,6 % de glicerol y el 1,4 % de citrato de trietilo; y

e) agua,

en la que la relación de copolímero de ácido acrílico-metacrilato a gelatina es del 3:7 en peso; o en la que la composición de la masa de gel comprende (II):

a) un polímero soluble en agua formador de película que consiste en el 27, % de gelatina;

b) un polímero insoluble en ácido que consiste en el 18, % de copolímero de ácido acrílico-metacrilato;

c) un disolvente acuoso alcalino que consiste en el 4,8 % de hidróxido de amonio (3 % en peso/volumen);

d) plastificantes que consisten en el 17,1 % de glicerol y el 1,8 % de citrato de trietilo; y

e) agua,

en la que la relación de copolímero de ácido acrílico-metacrilato a gelatina es de 4:6 en peso.

2. La cubierta de la cápsula entérica blanda de la reivindicación 1 que comprende una composición de masa de gel

(I) en la que el contenido de agua de la masa de gel es del 32,5 %.

3. La cubierta de la cápsula entérica blanda de la reivindicación 1 que comprende una composición de masa de gel

(II) en la que el contenido de agua de la masa de gel es del 31,3 %.

4. La cubierta de cápsula entérica blanda de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el pH final de la masa de gel es inferior o igual 9 unidades de pH.

5. La cubierta de cápsula entérica blanda de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la gelatina es de 1 a 25 bloom.

6. La cubierta de cápsula entérica blanda de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el contenido final en humedad de la cubierta es del 4 % al 8 %.

7. La cubierta de cápsula entérica blanda de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el espesor de la cubierta final es de ,381 o 1,27 mm.