Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión.

Una composición farmacéutica, que comprende un agente sedante y un inhibidor de la recaptación de serotonina donde dicho agente sedante es eszopiclona o una sal,

solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos.

Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión

Antecedentes de la invención

El sueño se controla mediante dos procesos biológicos, el impulso homeostático y el ritmo circadiano. El impulso homeostático se manifiesta como un aumento del deseo de dormir. Este impulso de dormir se acumula a través del período de vigilia (típicamente durante el día) y se disipa a través del período de sueño. El ritmo circadiano de sueño-vigilia muestra una curva bifásica en la que el mayor impulso de dormir se produce entre la medianoche y las 5 de la mañana y de 14:-16:. Se cree que las principales influencias circadianas son un pulso de alerta por la noche y por la mañana. Es la interacción de estos procesos lo que da lugar al horario de sueño de 24 horas. Para los individuos con un período de sueño habitual de 11 de la noche a 7 de la mañana, el inicio del sueño por la noche ocurre principalmente como una función del impulso homeostático. Después de unas cuatro horas de sueño (alrededor de las 3 de la mañana), el impulso homeostático se disipa de manera significativa y la vigilia comienza a inmiscuirse en el período de sueño. Esta propensión al aumento de la vigilia se incrementa aún más por el aumento en el pulso de alerta circadiano alrededor de las de la mañana. En términos del tratamiento farmacológico del insomnio se han reconocido dos vulnerabilidades. La primera es la dificultad para conciliar el sueño inicialmente, siendo la segunda el despertar en medio de la noche.

Muchas funciones fisiológicas se caracterizan por ritmos diurnos, en los cuales los niveles de hormonas circulantes, catecolaminas y otros compuestos fluctúan durante el día y / o la noche. Ciertos trastornos médicos, como el insomnio, se asocian con alteraciones en estos ritmos. El tiempo, dentro de un período de 24 horas, de administración de fármacos para la prevención y tratamiento de tales trastornos puede ser un factor crítico en la determinación de la eficacia de la terapia.

El término "insomnio" se refiere a la percepción de un sueño inadecuado o no reparador por un paciente. El insomnio es una queja frecuente, notificado por un 32 % de la población adulta encuestada en el área de Los Ángeles (Bixler et al, Amer. Journal of Psychiatry 136: 1257-1262, 1979), Y el 13 % de la población encuestada en San Marino, Italia (Lugaresi et al, Psychiatric Annals 17: 446-453, 1987). El 45 % de la población adulta encuestada del condado de Álachua, Florida, informó sobre problemas para dormir o para permanecer dormido (Karacan et al, Social Science and Medicine 1:. 239-244, 1976). La prevalencia del insomnio también ha demostrado estar relacionada con la edad y el sexo de las personas, siendo más frecuente en personas mayores, especialmente en adultos de 65 años y mayores, y en las mujeres de edad avanzada.

Los primeros tratamientos para el insomnio de uso habitual son depresores del sistema nervioso central (CNS) como los barbitúricos. Estos compuestos son típicamente de acción prolongada (del orden de 8 a 5 horas) debido a la larga vida media de terminales, y tienen un espectro conocido de efectos secundarios, como letargo, confusión, depresión y efectos próximos días la resaca. Además, el uso crónico se ha asociado con un alto potencial de adicción que involucra tanto la dependencia física y psicológica.

Durante la década de 198, el tratamiento farmacológico del insomnio se alejó de los barbitúricos y otros depresores del SNC hacia la clase de las benzodiazepinas, agentes sedantes-hipnóticos. Esta clase de compuestos produce un efecto calmante que da lugar a un estado similar al sueño en los seres humanos y los animales, con un margen de seguridad mayor que los hipnóticos anteriores. Sin embargo, muchas benzodiazepinas poseen efectos secundarios que limitan su utilidad en ciertas poblaciones de pacientes. Estos problemas incluyen la sinergia con otros depresores del SNC (especialmente alcohol), el desarrollo de la tolerancia a dosis repetidas, la dependencia, abstinencia, insomnio de rebote tras la interrupción de la dosis, los efectos de resaca al día siguiente y la alteración del funcionamiento psicomotor y la memoria. La somnolencia al día siguiente y el deterioro de la memoria, que puede incluir amnesia de los acontecimientos que ocurren antes y después de la administración del fármaco, es de particular preocupación en los ancianos cuyas funciones cognitivas pueden ya verse afectadas por el proceso de envejecimiento.

En tratamientos más recientes para el insomnio se han utilizado compuestos no benzodiazepínicos, que muestran un perfil de efectos secundarios mejorado sobre la clase de las benzodiazepinas de sedantes-hipnóticos. El primero de estos agentes en ser aprobado por la Food and Drug Administraron de Estados Unidos (FDA) para la comercialización en Estados Unidos fue el zolpidem, comercializado por Sanofi-Synthelabo como Ambien (tartrato de zolpidem), que se basa en una estructura de imidazopiridina (véase Las patente de EE. UU. N° 4.382.938 y 4.46.592). Además de zolpidem, el zaleplon, comercializado por Jones Pharma como Sonata®, fue aprobado por la FDA; zaleplon es un compuesto basado en pirazolopirimidina (véase La patente de EE. UU. N° 4.626.538). Dieperink M. E et al., Psychiatric Services, 1999, vol. 5, no. 3, página 421 describe el uso de zolpidem para el insomnio relacionado con el trastorno de estrés postraumático. Asnis G. M et al., The Journal of Clinical Psychiatry, 1999, vol. 6, no. 1, páginas 668-676 describen la combinación de zolpidem y un inhibidor de la recaptación de serotonina.

Se han notificado otros compuestos y / o métodos no benzodiazepínicos para la fabricación o el uso de la misma (véanse, por ejemplo, las patente de EE. UU. N° 4.794.185. 4.88.594. 4.847.256. 5.714.67. 4.654.347; 5.538.977. 5.891.891). El documento US 5.786.357 describe composiciones que contienen zopiclona ópticamente pura (+). Doghramji P. P, International Journal of Clinical Practice, 21, vol. 55, N° 5, páginas 329-334 describe un estudio de seguridad y eficacia de zaleplon.

También se han descrito intentos para proporcionar formas de dosificación de liberación controlada, en particular en el contexto de zolpidem y sales del mismo (Véase WO /33835 y EP 1 5 863 A1).

La norepinefrina y la serotonina son neurotransmisores de mamíferos que desempeñan papeles importantes en una amplia variedad de procesos fisiológicos. La norepinefrina, también llamada noradrenalina, es un neurotransmisor que se duplica a tiempo parcial como una hormona. Como un neurotransmisor, la noradrenalina ayuda a regular la excitación, soñar y estados de ánimo. Como una hormona, que actúa para aumentar la presión arterial, constreñir los vasos sanguíneos y aumentar el ritmo cardíaco - respuestas que se producen cuando sentimos estrés.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) está ampliamente distribuida en los animales y las plantas, aparece en vertebrados, frutas, nueces y venenos. En la naturaleza también se encuentra un número de congéneres de la serotonina y se ha demostrado que poseen diversas actividades del sistema nervioso periférico y central. La serotonina se puede obtener de una variedad de fuentes de la dieta; sin embargo, la 5-HT endógena se sintetiza a partir de triptófano a través de las acciones de las enzimas triptófano hidroxilasa y L-aminoácido descarboxilasa aromática. Tanto la 5-HT endógena como de la dieta se metabolizan y se inactivan por acción de la monoamino oxidasa y la aldehido deshidrogenasa para el metabolito en su metabolito principal, el ácido 5-hidroxiindolacético (5- HIAA).

La serotonina está implicada en la etiología o el tratamiento de diversos trastornos, especialmente los del sistema nervioso central, incluyendo la ansiedad, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, apoplejía, obesidad, dolor, hipertensión, trastornos vasculares, migraña, y náuseas. Recientemente, la comprensión del papel de la 5-HT en estos y otros trastornos ha avanzado rápidamente debido a la creciente comprensión de la función fisiológica de los diversos subtipos de receptores de serotonina.

Los neurotransmisores (NTs) producen sus efectos como consecuencia de las interacciones con los receptores celulares. Los neurotransmisores, como la serotonina, se sintetizan en las neuronas del cerebro y se almacenan en vesículas. Tras un impulso nervioso, que se liberan en la hendidura sináptica, donde interactúan con varios receptores postsinápticos. Las acciones de 5-HT se terminan mediante tres mecanismos principales: la difusión; metabolismo; y la absorción de nuevo en la hendidura sináptica a través de las acciones de los sistemas de transportador... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica, que comprende un agente sedante y un inhibidor de la recaptación de serotonina donde dicho agente sedante es eszopiclona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho inhibidor de la recaptación de la serotonina es citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clominpramine, femoxetina, indaplina, alaprolclato, cericlamina o ifoxetina,

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde dicho inhibidor de la recaptación de serotonina es fluoxetina.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde dicho inhibidor de la recaptación de serotonina es escitalopram.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de una anomalía del sueño, insomnio, o en el tratamiento de la depresión.

6. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una anomalía del sueño, insomnio o en el tratamiento de la depresión.

7. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha anomalía del sueño es la dificultad para conciliar el sueño, la dificultad para permanecer dormido, o despertarse demasiado temprano.

8. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicho insomnio es insomnio transitorio.

9. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicho insomnio es insomnio a corto plazo.

1. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicho insomnio es insomnio crónico.

11. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha depresión es un trastorno de depresión mayor.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el aumento de la terapia antidepresiva en un paciente sometido a terapia con antidepresivos, o para provocar un efecto ahorrador de dosis en un paciente sometido a tratamiento con un antidepresivo, o para mejorar la eficacia de la terapia antidepresiva en un paciente que sufre depresión, o para reducir la recaída en la depresión en un paciente que recibió el tratamiento con antidepresivos, o para mejorar la tolerabilidad de la terapia con antidepresivos en un paciente que sufre depresión.

13. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente sedante en la fabricación de un medicamento para el aumento de la terapia antidepresiva en un paciente sometido a terapia antidepresiva, donde dicho agente sedante es eszopiclona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y dicho antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de serotonina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente sedante en la fabricación de un medicamento para reducir la recaída en la depresión en un paciente que recibió tratamiento antidepresivo, donde dicho agente sedante es eszopiclona o una sal solvato, clatrato, polimorfo, o co -cristal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de serotonina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente sedante en la fabricación de un medicamento para provocar un efecto ahorrador de dosis en un paciente sometido a tratamiento con un antidepresivo, donde dicho agente sedante es eszopiclona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable, mismo y dicho antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de serotonina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente sedante en la fabricación de un medicamento para mejorar la eficacia de la terapia con antidepresivos en un paciente que sufre depresión, donde dicho agente sedante

es eszopiclona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho antidepresivo es un inhibidor de la recaptación de serotonina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

17. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente sedante en la fabricación de un medicamento

para la mejora de la tolerabilidad de la terapia con antldepresivos en un paciente que sufre depresión; donde dicho agente sedante es eszopiclona o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho antldepreslvo es un inhibidor de la recaptación de serotonina, o una sal, solvato, clatrato, polimorfo o cocristal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, donde dicho inhibidor de la recaptación de la serotonina es cltalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, clomlnpramlne, femoxetlna, ¡ndapllna, alaprolclato, cericlamina o ifoxetina,

19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, donde la eszopiclona es para administra crónica o a largo

plazo.