Inhibidores de reabsorción triples y su uso en métodos.

Un compuesto de fórmula (I)

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo,

en donde:

tanto m como n son 1, o m es 2 y n es 1; 5

X es hidrógeno o X es alquilo (C1-C10); y

cada uno de Y y Z es independientemente halógeno .

Inhibidores de reabsorción triples y su uso en métodos Se proporcionan en esta memoria compuestos útiles como inhibidores de reabsorción triples, composiciones que comprenden los compuestos, y los compuestos para uso en métodos.

Los neurotransmisores monoamínicos han sido implicados en la respuesta del organismo a trastornos neurológicos tales como el dolor y la depresión. La norepinefrina (NE) y la serotonina (5-HT) son neurotransmisores monoamínicos que se originan en el cerebro y se proyectan difusamente por todo el sistema nervioso central. Se ha comunicado que la 5-HT y la NE están implicadas en la modulación de la transmisión del dolor desde la médula espinal hasta el cerebro y también en la regulación de los estados de ánimo del organismo y las respuestas al estrés.

La depresión se refiere a un estado anormal del ánimo o a una colección de síntomas que constituyen un trastorno psiquiátrico. Los síntomas de la depresión incluyen alteraciones del estado de ánimo y el estado afectivo (estado de ánimo deprimido e interés y placer disminuidos en relación con actividades) , las funciones corporales (cambios en el peso y el apetito, alteraciones psicomotoras, alteraciones del sueño, fatiga y pérdida de energía) y los procesos cognitivos (sentimientos de inutilidad y culpa, dificultades para la concentración, indecisión, pensamientos de muerte o suicidio, y posiblemente delirios/alucinaciones) . Estos síntomas varían en cuanto a la intensidad, la duración y la frecuencia y permiten la clasificación de la depresión en diferentes clases. Otros síntomas de episodios depresivos importantes incluyen accesos de llanto, autocompasión, desesperación, irritabilidad, melancolía, autoestima disminuida, libido disminuida, nihilismo, renuncia social, deterioro de la memoria, sentimientos de incompetencia, y pesimismo.

Se ha comunicado que la estimulación eléctrica de ciertas regiones del cerebro libera 5-HT y NE, de las que se cree que producen una analgesia tanto en animales como en seres humanos. Por el contrario, se ha comunicado que la reducción de serotonina en la rata da lugar a una respuesta potenciada al dolor. También parece que hay acciones sinérgicas entre NE y 5-HT en cuanto a la modulación de la sensación de dolor. Estudios en ratas muestran que la analgesia de la 5-HT exógenamente administrada puede ser bloqueada disminuyendo la NE en la médula espinal.

Los antidepresivos comunes aumentan la disponibilidad sináptica de aminas biogénicas al bloquear sus medios principales de inactivación fisiológica, lo que implica el transporte o la reabsorción en terminales nerviosos. Los ejemplos incluyen agentes de acción "dual" que inhiben la reabsorción tanto de NE como de 5-HT (por ejemplo, venlafaxina y milnacipram) , inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs; del inglés, selective serotonin reuptake inhibitors) (por ejemplo, fluoxetina y sertralina) e inhibidores de la reabsorción de norepinefrina (por ejemplo, reboxetina) . Un inconveniente principal de todos estos agentes es el retraso terapéutico asociado con su uso; los pacientes deben tomar el fármaco durante hasta 3 semanas para alcanzar un alivio sintomático clínicamente significativo. Además, un número significativo de pacientes no responde en absoluto a las terapias actuales. Por ejemplo, se estima actualmente que hasta el treinta por ciento (30%) de los casos de depresión clínicamente diagnosticados son resistentes a todas las formas actuales de terapia con fármacos. En consecuencia,

existe la significativa necesidad de tratamientos eficaces para diversos trastornos neurológicos.

Los documentos US 4.544.665 y US 2006/0223875 A1 se refieren a ciertos 1-aril-3-azabiciclo[3.2.0]heptanos de los que se dice que son útiles para el tratamiento de la depresión y trastornos del sistema nervioso central, respectivamente. El documento US 4.529.736 se refiere a ciertos 3a- (sustituido con fenilo) -2, 3, 3a, 4, 7, 7a-hexahidro [o 3a- (sustituido con fenilo) octahidro]-4, 7-alcano-1H-isoindoles de los que se dice que son útiles para el tratamiento de la depresión.

En esta memoria se proporcionan compuestos de fórmula (I) , o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en donde X, Y, Z, m y n se definen en otra parte de esta memoria. Los compuestos son útiles como "inhibidores 45 triples de la reabsorción".

También se proporcionan en esta memoria composiciones y formas de dosificación que comprenden compuestos proporcionados en esta memoria. Las composiciones y formas de dosificación proporcionadas en esta memoria pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales.

En esta memoria también se proporcionan los compuestos y composiciones aquí proporcionados para uso en métodos para el tratamiento, la prevención y/o la gestión de diversos trastornos neurológicos. Los trastornos neurológicos que se pueden tratar, prevenir y/o gestionar incluyen, pero no se limitan a, depresión (por ejemplo, trastorno depresivo mayor y trastorno bipolar) , fibromialgia, dolor (por ejemplo, dolor neuropático) , apnea del sueño, trastorno por déficit de atención (ADD; del inglés, attention deficit disorder) , trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD; del inglés, attention deficit hyperactivity disorder) , síndrome de piernas inquietas, esquizofrenia, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno afectivo estacional (SAD; del inglés, seasonal affective disorder) , disforia premenstrual, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer) y cualesquier otros trastornos neurológicos descritos en otra parte de esta memoria. Además, también se proporcionan en esta memoria los compuestos para uso en métodos para el tratamiento, la prevención y/o la gestión de la obesidad o para el tratamiento del abuso, la dependencia o la adicción a drogas, incluyendo, pero sin limitarse a, el abuso, la dependencia o la adicción a la nicotina y la cocaína.

También se describe en esta memoria un método para inhibir la unión de un ligando de transportador de monoaminas a un transportador de monoaminas, tal como el transportador de serotonina, el transportador de dopamina o el transportador de norepinefrina. El método comprende poner el transportador de monoaminas en contacto con un compuesto de la invención. En una realización ejemplar, el ligando de transportador de monoaminas es una monoamina, tal como serotonina, dopamina o norepinefrina.

También se proporcionan en esta memoria los compuestos para uso en un método para inhibir la actividad de al menos un transportador de monoaminas, tal como el transportador de serotonina, el transportador de dopamina o el transportador de norepinefrina. El método comprende poner el transportador de monoaminas en contacto con un compuesto proporcionado en esta memoria.

También se proporcionan en esta memoria los compuestos para uso en un método para inhibir la absorción de al menos una monoamina, tal como serotonina, dopamina o norepinefrina, por una célula. El método comprende poner la célula en contacto con un compuesto de la invención. En una realización ejemplar, la célula es una célula cerebral, tal como una célula neuronal o una célula glial.

En la Figura 1 se ilustran los niveles cerebrales de compuestos examinados, después de una administración oral en una dosis de 10 mg/kg.

En la Figura 2 se ilustra la relación de los niveles cerebrales y plasmáticos de los compuestos examinados, después de una administración oral en una dosis de 10 mg/kg.

En la Figura 3 se ilustran los efectos del (3aR, 6aS) -3a- (3, 4-diclorofenil) -octahidrociclopenta[c]pirrol ("el compuesto de ensayo") sobre las respuestas de encogimiento [V: vehículo; 3: 3 mg/kg de compuesto de ensayo; 10:10 mg/kg de compuesto de ensayo; 30: 30 mg/kg de compuesto de ensayo; y G: gabapentina 100 mg/kg) ].

Definiciones Como se utiliza en esta memoria, y a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado, lineal o ramificado, en donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. El término "alquilo" también abarca tanto el alquilo lineal como el ramificado, a menos que se especifique otra cosa. En ciertas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarbonado monovalente saturado y lineal que tiene de 1 a 20 (C1-20) , 1 a 15 (C1-15) , 1 a 12 (C1-12) , 1 a 10 (C1-10) o 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado monovalente saturado y ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 12 (C3-12) , 3 a 10 (C310) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se emplean en esta... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

tanto m comon son 1, o m es 2 yn es 1; X es hidrógeno o X es alquilo (C1-C10) ; y cada uno de Y y Z es independientemente halógeno.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde tanto m como n son 1.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde m es 2 y n es 1.

4. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde X es hidrógeno.

5. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde X es metilo o etilo.

6. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde tanto Y como Z son cloruro.

7. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde el compuesto es estereoisoméricamente puro.

8. El compuesto de la Reivindicación 1, que es

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8.

10. La composición farmacéutica de la Reivindicación 9, que comprende además uno o más agentes activos adicionales.

11. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 para uso en un método para inhibir la actividad de al menos un transportador de monoaminas o de al menos dos transportadores de monoaminas distintos, en donde dicho transportador de monoaminas es un transportador de serotonina (SERT) , un transportador de dopamina (DAT) , un transportador de norepinefrina (NET) o una combinación de los mismos.

12. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 para uso en un método para inhibir la absorción de al menos una monoamina o de al menos dos monoaminas diferentes por una célula, en donde, opcionalmente, dicha monoamina es serotonina, dopamina, norepinefrina o una combinación de las mismas.

13. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 para uso en un método para tratar la depresión o un 5 trastorno del sistema nervioso central.

14. El compuesto para uso en un método de la Reivindicación 13, en donde el método comprende administrar el compuesto a un ser humano.

15. El compuesto para uso en un método de la Reivindicación 13, en donde dicho trastorno del sistema nervioso central es depresión, déficit cognitivo, fibromialgia, dolor, trastorno del 10 sueño, trastorno por déficit de atención (ADD) , trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD) , síndrome

de piernas inquietas, esquizofrenia, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, disforia premenstrual o una enfermedad neurodegenerativa; o en donde dicho trastorno del sistema nervioso central es trastorno depresivo mayor (MDD) , depresión unipolar,

trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional (SAD) o distimia; o

en donde dicho trastorno del sistema nervioso central es la enfermedad de Parkinson; o en donde dicho trastorno del sistema nervioso central es apnea del sueño; o en donde dicho trastorno del sistema nervioso central es dolor neuropático.

FIGURA 1

Superior: (3aR, 7aS) -3a- (3, 4-diclorofenil) -2-metiloctahidro-1H-isoindol

Segunda: (3aS, 7aR) -3a- (3, 4-diclorofenil) -2-metiloctahidro-1H-isoindol

Tercera: (3aS, 6aR) -3a- (3, 4-diclorofenil) -2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol

Cuarta: (3aR, 6aS) -3a- (3, 4-diclorofenil) -2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol

FIGURA 2

Superior: (3aS, 7aR) -3a- (3, 4-diclorofenil) -2-metiloctahidro-1H-isoindol

Segunda: (3aR, 7aS) -3a- (3, 4-diclorofenil) -2-metiloctahidro-1H-isoindol

Tercera: (3aS, 6aR) -3a- (3, 4-diclorofenil) -2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol

Cuarta: (3aR, 6aS) -3a- (3, 4-diclorofenil) -2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol

FIGURA 3