Formulaciones, sales y polimorfos de transnorsertralina y usos de los mismos.

Una composición farmacéutica que comprende, como el único ingrediente activo,

hidrocloruro de transnorsertralina o su solvato, y manitol, en donde la composición comprende al menos 10% en peso de manitol, conteniendo dicho manitol menos de 0,1% en peso de manosa.

Formulaciones, sales y polimorfos de transnorsertrallna y usos de los mismos

1. Campo

Se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden transnorsertralina, sales y formas polimorfas de transnorsertrallna, métodos para hacer las composiciones y métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades del SNC, Incluyendo la depresión.

2. Antecedentes

2.1. Transnorsertralina

La transnorsertralina, es decir, (1R,4S)-trans-4-(3,4-diclorofen¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-1-naftalenam¡na y (1S,4R)-trans-4- (3,4-diclorofen¡l)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenam¡na se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n° 7.87.785 B2 ("la patente 785), tiene las siguientes estructuras químicas, respectivamente:

También se describen en la patente 785 usos de la transnorsertrallna en el tratamiento, prevención o asistencia de tratamientos afectivos y otros trastornos diferentes del SNC. Dichos trastornos Incluyen, pero no se limitan a depresión, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de comportamiento, trastornos de alimentación, toxicomanías y trastornos de la función sexual.

2.2. Sales y formas polimorfas

Las potenciales formas sólidas, sean cristalinas o amorfas, de un compuesto farmacéutico incluyen sólidos de un solo componente y de múltiples componentes. Los sólidos de un solo componente consisten esencialmente en el compuesto farmacéutico en ausencia de otros compuestos. Puede surgir potencialmente una variedad entre los materiales cristalinos de un solo componente, p. ej., a partir del fenómeno del polimorfismo, en donde existen múltiples disposiciones tridimensionales para un compuesto farmacéutico particular (véase, p. ej., S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette).

Se sabe en la técnica farmacéutica que las formas sólidas tales como sales, formas cristalinas, p. ej., formas polimorfas de un compuesto afectan, por ejemplo, a la solubilidad, estabilidad, fluidez, friabilidad y compresibilidad del compuesto, así como a la seguridad y eficacia de los fármacos basados en el compuesto (véase, p. ej., Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2:53).

La importancia de estudiar los polimorfismos fue subrayado para el caso del ritonavir, un inhibidor de proteasa del VIH que se formuló como cápsulas de gelatina blanda. Aproximadamente dos años después de lanzar el producto, la precipitación imprevista de un nuevo polimorfo menos soluble en la formulación requirió la retirada del producto del mercado hasta que se pudiera desarrollar una formulación más consistente (véase, S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2) 4:413-417). Por lo tanto, la preparación de formas sólidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmacéutico seguro, eficaz, estable y comercializable.

Nuevas sales y formas polimorfas de la transnorsertralina pueden impulsar el desarrollo de formulaciones para el tratamiento, prevención o asistencia de enfermedades del SNC.

2.3 Tratamiento de trastornos neurológicos

La serotonina, es decir, la 5-HT, se sabe que tiene una función importante en el tratamiento de diferentes trastornos del SNC. Entre otros, los receptores de 5-HT1A (serotonina 1 A) proporcionan un mecanismo importante para controlar la liberación de 5-HT en el cerebro. Estos receptores están localizados presinápticamente en el núcleo del rafe donde funcionan como autorreceptores para inhibir la tasa de descarga de las neuronas de 5-HT. Los receptores 5-HT-ia también están localizados postsinápticamente en regiones corticolímbicas donde también recuden la actividad de descarga de las neuronas de 5-HT. Al inicio del tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI), los

autorreceptores 5-HT-ia son activados por la 5-HT, conduciendo a una reducción de la descarga neuronal de 5-HT. Sin embargo, al continuar el tratamiento con SSRI o SNRI, los autorreceptores 5-HT-ia quedan desenslblllzados, y se restablece la actividad de descarga. Se cree que este cambio adaptatlvo contribuye, al menos en parte, al retraso en la eficacia de los SSRI y SNRI en el tratamiento de varios trastornos neurológicos.

Por lo tanto, es necesario el tratamiento, prevención y asistencia de diferentes enfermedades neurológlcas, en donde la desensiblllzaclón de los receptores de 5-HT puede ser minimizada y se pueda mantener el aumento de la descarga neuronal de 5-HT.

3. Resumen

Se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden hidrocloruro de transnorsertralina o su solvato, métodos para hacer dichas composiciones, y métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades del SNC, incluyendo la depresión.

En una realización, se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas estables de hidrocloruro de transnorsertralina o su solvato.

En una realización, la sal de hidrocloruro de la transnorsertralina es un sólido anhidro. En otra realización, la sal de hidrocloruro de la transnorsertralina existe como un monohidrato.

En una realización, el hidrocloruro de transnorsertralina es el hidrocloruro de la (1R,4S)-transnorsertralina, es decir, hidrocloruro de la (1R,4S)-trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina. En otra realización, el hidrocloruro de la transnorsertralina es el hidrocloruro de la (1S,4R)-transnorsertrallna, es decir, el hidrocloruro de la (1S,4R)-trans-4-(3,4-dlclorofenll)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina.

También se proporcionan en la presente memoria métodos para el tratamiento, prevención o asistencia de trastornos neurológicos, que comprenden administrar a un sujeto (p. ej., paciente) una formulación de la sal de transnorsertralina como se describe en la presente memoria. Los trastornos neurológicos que se pueden tratar, prevenir o asistir por los métodos proporcionados en la presente invención, se describen con detalle en la presente memoria en otra parte.

4. Breve descripción de los dibujos

La figura 1A ¡lustra el hábito cristalino del hidrocloruro de transnorsertralina anhidro.

La figura 1B ilustra el hábito cristalino del hidrocloruro de transnorsertralina monohidrato.

La figura 2 ilustra el patrón de XRPD calculado del hidrocloruro de transnorsertralina anhidro.

La figura 3 ilustra el patrón de XRPD experimental del hidrocloruro de transnorsertralina anhidro.

La figura 4 ilustra el diagrama ORTEP del hidrocloruro de transnorsertralina anhidro.

La figura 5 ilustra el patrón de XRPD calculado del hidrocloruro de transnorsertralina monohidrato.

La figura 6 ilustra el patrón de XRPD experimental del hidrocloruro de transnorsertralina monohidrato.

La figura 7 ilustra el diagrama de ORTEP del hidrocloruro de transnorsertralina monohidrato.

La figura 8 es un cromatograma de HPLC típico de los comprimidos de 1 mg de hidrocloruro de transnorsertralina del ejemplo 6.27.

La figura 9 es una superposición de cromatogramas de HPLC de los estudios de estabilidad del ejemplo 6.31.

5. Descripción detallada

Se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden hidrocloruro de transnorsertralina o su solvato, y métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades del SNC, incluyendo la depresión.

En una realización, se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas estables de hidrocloruro de transnorsertralina o su solvato.

En una realización, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 3% en peso de un compuesto de fórmula (II):

En otra realización, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 1,5% o menos de aproximadamente 1% en peso de un compuesto de fórmula (II).

En otra realización, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 4% en peso de un compuesto de fórmula (III):

NH2 NHj

En otra realización, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 2% o menos de aproximadamente 1% en peso de un compuesto de fórmula (III).

En otra realización, las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas estables de transnorsertralina comprenden menos de aproximadamente 3% en peso de un compuesto de fórmula (II) y menos de aproximadamente 4% en peso de compuestos de fórmula (III).

En otra realización, las composiciones... [Seguir leyendo]

1.- Una composición farmacéutica que comprende, como el único ingrediente activo, hidrocloruro de transnorsertralina o su solvato, y manitol, en donde la composición comprende al menos 1% en peso de manitol, conteniendo dicho manitol menos de ,1% en peso de mañosa.

2.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que además comprende talco, caolín o bentonita.

3.- La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 2, que además comprende estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc o ácido esteárico.

4.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición comprende una sal de hidrocloruro de la transnorsertralina o uno de sus hidratos, manitol, estearato de magnesio, talco y glicolato sódico de almidón.

5.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que está en forma de comprimido o cápsula.

6.- Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para usar en un método de tratamiento, prevención o asistencia de un trastorno neurológico.

7.- La composición para usar de la reivindicación 6, en donde el trastorno neurológico es la depresión, deficiencias cognitivas, fibromialgia, dolor, un trastorno relacionado con el sueño, síndrome de fatiga crónica, trastorno por déficit

de atención (TDA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), síndrome de piernas inquietas, esquizofrenia, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno afectivo estacional (TAE), disforia premenstrual, síntomas vasomotores posmenopáusicos, una enfermedad neurodegenerativa, trastornos maniacos, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, obesidad o toxicomanías o dependencia de sustancias.