Beta-L-2''-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B.

Un compuesto de ß-L-timidina de la fórmula: **Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

para uso en el tratamiento de una infección de hepatitis B en un ser humano.

(3-L-2'-desoxi-nucleós¡dos para el tratamiento de la hepatitis B Antecedentes de la invención

La presente invención se encuadra dentro del área de los compuestos para uso en métodos de tratamiento del virus de la hepatitis B (también denominado "HBV") que incluyen administrar a un hospedante que lo necesite, bien en solitario o bien en combinación, una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos activos descritos en la presente memoria, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos.

El HBV es la segunda causa, después del tabaco, del cáncer humano. El mecanismo a través del cual el HBV induce el cáncer es desconocido, si bien se postula que puede ser el detonante directo del desarrollo del tumor, o puede provocar indirectamente el desarrollo del tumor a través de inflamación crónica, cirrosis y regeneración celular asociada con la infección.

El virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos a nivel mundial. Tras un período de incubación de dos a seis meses en el que el hospedante no es consciente de la infección, la infección por HBV puede llevar a hepatitis aguda y a daños en el hígado, lo que causa dolor abdominal, ictericia y niveles elevados en sangre de ciertas enzimas. El HBV puede causar hepatitis fulminante, una forma de la enfermedad rápidamente progresiva, a menudo mortal, en la que son destruidas secciones masivas del hígado.

En general los pacientes se recuperan de la hepatitis aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten altos niveles de antlgeno viral en la sangre durante un período de tiempo prolongado, o Indefinido, causando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden llevar a hepatitis crónica persistente. Los pacientes infectados con HBV crónico persistente son comunes sobre todo en los países en vías de desarrollo. A mediados de 1991, había aproximadamente 225 millones de portadores crónicos de HBV solamente en Asia, y en todo el mundo, la cifra ascendía a casi 300 millones de portadores. La hepatitis crónica persistente puede causar fatiga, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular, un cáncer de hígado primario.

En los países occidentales industrializados, los grupos de alto riesgo de infección por HBV incluyen aquellos que están en contacto con portadores de HBV o con sus muestras de sangre. La epidemiología del HBV es muy similar a la del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lo que explica por qué la infección por HBV es común entre los pacientes con SIDA o complejo relacionado con SIDA. No obstante, el HBV es más contagioso que el HIV.

Sin embargo, más recientemente, las vacunas se han producido también por ingeniería genética y su uso está bastante extendido actualmente. Desgraciadamente, las vacunas no pueden ayudar a los que ya están infectados con HBV. Los tratamientos diarios con a-interferón, una proteína obtenida por ingeniería genética, también son prometedores, pero esta terapia sólo tiene éxito en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados. Por otra parte, el interferón no puede ser administrado por vía oral.

Se han identificado una serie de nucleósidos sintéticos que presentan actividad contra el HBV. El (-) enantiómero de BCH-189, conocido como 3TC, reivindicado en la patente de EE.UU. 5.539.116 para Liotta, et al., ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de EE.UU. para el tratamiento de la hepatitis B. Véase también el documento EPA 0.494.119 A1 presentado por BioChem Pharma, Inc.

El Cis-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxat¡olano ("FTC") presenta actividad contra el HBV. Véase el documento WO 92/15308; Furman, et al., "The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1 -[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992, page 2686-2692; y Cheng, et al., Journal of Biológica! Chemistry, volume 267(20), 13938-13942 (1992).

Von Janta-Lipinski et al., describen el uso de los L-enantlómeros de 5'-trifosfatos de p-2'-desox¡r¡bunucleós¡do modificado con 3'-fluoro para la inhibición de las pollmerasas de la hepatitis B (J. Med. Chem., 1998, 41, 2040-2046). Específicamente, los 5'-trifosfatos de 3'-desox¡-3'-fluoro-P-L-t¡m¡d¡na (p-L-FTTP), 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-P-L-cit¡dina (P-L-FdCTP) y 2',3'-didesoxi-3'-fluoro-p-L-5-metilcitid¡na (P-L-FMethCTP) han sido descritos como inhibidores eficaces de las ADN-polimerasas de HBV.

El documento WO 96/13512 para Genencor International, Inc., y Lipitek, Inc. describe que determinados nucleósidos de L-rlbofuranosilo pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer y virus. Específicamente, se describe el uso de esta clase de compuestos para el tratamiento de cáncer e HIV.

Las patentes de EE.UU. N° 5.565.438; 5.567.688 y 5.587.362 (Chu et al.) describen el uso de 2'-fluoro-5-metil-p-L- arabinofuranoliluridina (L-FMAU) para el tratamiento de la hepatitis B y del virus de Epstein Barr.

La Yale Unlverslty y la Unlversity of Georgia Research Foundation, Inc., describen el uso de L-FddC (p-L-5-fluoro- 2',3'-didesox¡c¡tidina) para el tratamiento del virus de la hepatitis B en el documento WO 92/18517.

Los nucleósidos sintéticos p-L-2-desoxicitidina (P-L-2'-dC), P-L-2'-desoxitimidina (p-L-dT) y p-L-2'-desoxiadenosina (P-L-2'-dA) son conocidos en la técnica. Antonin Holy fue el primero en describir p-L-dC y p-L-dT en 1972 "Nucleic Acid Components and Their Analogs. CLIN. Preparation of 2'-deoxy-L-Ribonucleosides of the Pyrimidine Series", Collect, Czech. Chem. Commun (1972), 37(12), 4072-87. Morris S. Zedeck et al, describieron por primera vez el p-L-dA para la inhibición de la síntesis de enzimas inducidas en Pseudomonas testosteroni, Mol. Phys. (1967), 3(4), 386-95.

Se sabe que determinados 2'-desoxi-p-L-eritro-pentofuranonucleósidos presentan actividades antineoplásicas y antivirales selectivas. Verri et al., describen el uso de 2'-desoxi-p-L-eritro-pentofuranonucleósidos como agentes antineoplásicos y como agentes anti-herpéticos (Mol. Pharmacol. (1997), 51(1), 132-138 y Biochem. J. (1997), 328(1), 317-20). Saneyoshi et al., demuestran el uso de 2'-desoxi-L-ribonucleósidos como inhibidores de la transcriptasa inversa (I) para el control de retrovirus y para el tratamiento del SIDA, Jpn, Kokai Tokkyo Koho JP06293645 (1994).

Giovanni et al., ensayaron los 2'-desoxi-p-L-eritro-pentofuranonucleósidos parcialmente contra los virus de la pseudorrabia (PRV), Biochem., J. (1993), 294(2), 381-5.

Los usos quimioterapéuticos de los 2'-desoxi-P-L-eritro-pentofuranucleósidos han sido estudiados por Tyrsted et al., (Biochim. Biophys. Acta (1968), 155(2), 619-22) y Bloch, et al., (J. Med. Chem. (1967), 10(5), 908-12).

Es conocido dentro de la técnica que la p-L-2'-desoxitimidina (P-L-dT) inhibe la timidina cinasa (TK) del virus del herpes simplex tipo 1 (HSV-1). lotty et al., documento WO 92/08727, indican que la p-L-dT inhibe selectivamente la fosforilación de la D-timidina mediante la timidina cinasa del HSV-1, pero no mediante la timidina cinasa humana. Spaldari et al. han descrito que la L-timidina es fosforilada por la timidina cinasa del virus del herpes simplex tipo 1 e inhibe el crecimiento viral, J. Med. Chem. (1992), 35(22), 4214-20.

En vista del hecho de que el virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo y de que tiene efectos graves y a menudo trágicos sobre los pacientes infectados, sigue existiendo una necesidad imperiosa de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos eficaces para tratar a los seres humanos infectados con el virus que presenten una baja toxicidad para el hospedante.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos para uso en métodos para el tratamiento de pacientes humanos u otros hospedantes infectados con el virus de la hepatitis B.

Sumario de la invención

Las realizaciones de la presente invención se indican en las reivindicaciones independientes adjuntas. Las subrealizaciones de la presente invención se indican en las reivindicaciones dependientes adjuntas

Se describen compuestos para uso en un método para el tratamiento de la infección de hepatitis B en seres humanos y otros animales hospedantes, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un 2'-desoxi-p-L- eritro-pentofuranonucleósido biológicamente activo (denominado aquí alternativamente (3-L-d-nucleósido o p-L-2'-d- nucleósido) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, administrado solo o en combinación, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término 2'-desox¡, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a un nucleósido que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de (3-L-timidina de la fórmula:

o

HO.

OH

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una Infección de hepatitis B en un ser humano.

2. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde el compuesto o sal es

o

OH

3. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde el compuesto o sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto o sal se destina a ser administrado al ser humano oralmente.

5. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto o sal se destina a ser administrado en una forma de dosificación unitaria.

6. El compuesto o sal según la reivindicación 5, en donde la forma de dosificación unitaria es una dosis oral de 50- 1000 mg.

7. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto o sal se destina a ser administrado como un comprimido oral.

8. El compuesto o sal según la reivindicación 7, en donde el comprimido comprende celulosa microcristalina, goma tragacanto, gelatina, almidón, lactosa, ácido algfnico, Primogel, almidón de maíz, estearato de magnesio, Sterotes, dióxido de silicio coloidal, sacarosa, sacarina, menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.

9. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto o sal se destina a ser administrado en una dosis de 1 a 20 mg/kg de peso corporal al día.

10. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto o sal se destina a ser administrado con un nivel de al menos el 95 % de la estereoconflguración designada.

11. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ser humano tiene una Infección del virus de la hepatitis B crónica persistente.

12. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el ser humano tiene una Infección del virus de la hepatitis B crónica.

13. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el ser humano tiene una Inflamación crónica del hígado causada por el virus de la hepatitis B.

14. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el ser humano tiene cirrosis, hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica persistente o fatiga.

15. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el ser humano es anticuerpo antl-HBV positivo o HBV positivo.

16. El compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto o sal se destina a ser administrado al ser humano en una cantidad terapéuticamente eficaz para inhibir la replicación viral in vivo.

17. El uso de un compuesto o sal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación 5 de un medicamento para el tratamiento de la infección de hepatitis B en un ser humano, en donde el tratamiento

opcionalmente tiene las características de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 16.

u>

L ribosa

L xitosa

HO

Condensaciones Q

giicosidicas X|

FfG. /

(CHjJ^O.HjSQí^vSQ,

HCl/híjO^/' después NH^OH

después NaHC0j/H20

,, , UAcQH 85% Bz0

CgHjCOCI/ HjjSO^

cy^N£Hci3 atcHaCOJ^ó,

piridLna

t BZO

^V^^íOftc

Acó

BzO

Condensaciones

gjicosttitcas

Base

CH^ONayCHjOH

or

NH3/CH3OH

(^0°

I

H2N.ÍMH2, H0 / piadina 1CH£QOH

02 BzO

TIPSC1/ pjridina

CONTINUA EN F1G,1 A

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