Atropisómero de derivado de pirrol.

Un atropisómero de un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente:

**Fórmula**

en la que R1 es un grupo metilo o un grupo 2-hidroxietilo; y R2 10 es un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi,seleccionado de entre:

(-)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida,

(+)-1,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; y

(-)-1-(2-hidroxietil)-5-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida.

Atropisómero de derivado de pirrol

Campo técnico

La presente invención se refiere a un atropisómero de un derivado de pirrol que tiene una excelente actividad antagonista del receptor de mineralocorticoides y a un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión, angina de pecho, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía, arteriosclerosis, infarto cerebral, fibrosis o aldosteronismo primario que contiene el mismo.

Antecedentes de la técnica Es conocido que el receptor de mineralocorticoides (MR) (receptor de aldosterona) desempeña un papel importante en la regulación del balance electrolítico y la presión sanguínea en el cuerpo (véase, por ejemplo, el documento no de patente 1) , y se conoce que los antagonistas del receptor de mineralocorticoides, tales como espironolactona y eplerenona, ambas de las cuales tienen una estructura esteroidea, son útiles para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.

Además, como un antagonista del receptor de mineralocorticoides que tiene una cadena principal no esteroidea, se conoce un derivado de pirrol descrito en el documento WO 2006/012642 (Documento de patente 1) . Sin embargo, no se conoce un atropisómero de un compuesto que tenga la fórmula general (I) de la invención.

[Documento no patente 1] Advances in Physiology Education, 26 (1) : 8-20 (2002)

[Documento de patente 1] WO 2006/012642

Divulgación de la invención Problemas a resolver por la invención Los presentes inventores realizaron esfuerzos para desarrollar un agente profiláctico o terapéutico excelente para la enfermedad cardiovascular y realizaron estudios intensivos de las actividades farmacológicas de diversos derivados de pirrol. Como resultado, encontraron que existen atropisómeros para un compuesto que tiene la fórmula general (I) , y que uno de los atropisómeros muestra una actividad antagonista de receptor de mineralocorticoides significativamente excelente (actividades in vitro e in vivo) y sostenibilidad del efecto del agente, y además tiene excelentes propiedades con respecto a la solubilidad, absorción oral, concentración sanguínea, estabilidad metabólica, seguridad y similares, y es útil como un producto farmacéutico, preferentemente, como un agente profiláctico o terapéutico (particularmente un agente terapéutico) para una enfermedad tal como hipertensión, angina de pecho, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía, arteriosclerosis, infarto cerebral, fibrosis, aldosteronismo primario o enfermedad del corazón, más preferentemente, para insuficiencia cardíaca congestiva, nefropatía, hipertensión o similares, de manera particularmente preferente para la hipertensión y, de esta manera, se ha completado la invención.

Medios para resolver los problemas La invención proporciona un atropisómero de un compuesto que tiene la fórmula general (I) , que tiene una excelente actividad antagonista de receptor de mineralocorticoides y un producto farmacéutico que contiene el mismo [un agente profiláctico o terapéutico (particularmente un agente terapéutico) para la hipertensión, angina de pecho, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía, arteriosclerosis, infarto cerebral, fibrosis, aldosteronismo primario o enfermedad del corazón (más preferentemente, para la insuficiencia cardíaca congestiva, nefropatía e hipertensión; de manera particularmente preferente para la hipertensión) ].

Es decir, la invención se refiere a (1) un atropisómero de un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente:

en la que R1 es un grupo metilo o un grupo 2-hidroxietilo; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi, seleccionado de entre:

(-) -1- (2-hidroxietil) -4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida,

(+) -1, 4-dimetil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; y

(-) -1- (2-hidroxietil) -5-[4-metoxi-2- (trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida.

Además, la invención se refiere a los siguientes aspectos:

(2) un atropisómero según (1) , que es

(-) -1- (2-hidroxietil) -4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida;

(3) un atropisómero según (1) , que es

(+) -1, 4-dimetil-N-[4- (meti-sulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida;

(4) un atropisómero según (1) , que es

(-) -1- (2-hidroxietil) -5-[4-metoxi-2- (trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida;

(5) un producto farmacéutico que contiene el atropisómero según uno cualquiera de (1) a (4) como un ingrediente activo;

(6) un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad cardiovascular, que contiene el atropisómero según uno cualquiera de entre (1) a (4) como un ingrediente activo;

(7) un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión, que contiene el atropisómero según uno cualquiera de entre (1) a (4) como un ingrediente activo;

(8) una composición farmacéutica que comprende el atropisómero según uno cualquiera de entre (1) a (4) y un vehículo farmacológicamente aceptable.

El "atropisómero" se refiere a un isómero estructural basado en quiralidad axial o planar, resultante de la rotación restringida en la molécula. El compuesto que tiene la fórmula general (I) de la invención tiene dos atropisómeros derivados a partir de la quiralidad axial que resulta de la rotación restringida alrededor del enlace entre el grupo fenilo sustituido en la posición orto con un grupo trifluorometilo y el anillo pirrol sustituido, debido al impedimento estérico. El "atropisómero" de la invención es uno de los dos atropisómeros del compuesto que tiene la fórmula general (I) que muestra la más excelente actividad farmacológica, estabilidad, cinética in vivo, seguridad y similares y tiene propiedades favorables como un producto farmacéutico.

Ventajas de la Invención El atropisómero de un compuesto que tiene la fórmula general (I) de la invención muestra una excelente actividad antagonista de receptor de mineralocorticoides y alta concentración en plasma y retención sanguínea, es excelente en la actividad farmacológica y en la cinética in vivo, tal como absorción oral, distribución in vivo y retención sanguínea, y también es altamente seguro para órganos tales como el riñón y el hígado. Además, el atropisómero de un compuesto que tiene la fórmula general (I) de la invención es muy estable. Por ejemplo, incluso después de tratar el atropisómero en metanol a temperatura ambiente durante 7 días o en un tampón de ácido acetonitrilo ftálico a 60ºC durante 4 horas, no se observó racemización.

Por lo tanto, el atropisómero de un compuesto que tiene la fórmula general (I) de la invención es útil, por ejemplo, como un producto farmacéutico, y es particularmente útil como un producto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades cardiovasculares (preferentemente, hipertensión, angina de pecho, síndrome coronario 3 10

agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, nefropatía, arteriosclerosis, infarto cerebral, fibrosis, aldosteronismo primario o enfermedad del corazón) .

Mejor modo de llevar a cabo la invención El atropisómero de un compuesto que tiene la fórmula general (I) de la invención puede obtenerse sometiendo un compuesto racémico producido según el procedimiento descrito en el documento WO 2006/012642 a resolución óptica. La resolución óptica de los atropisómeros es esencialmente la misma que la de los enantiómeros debido a los carbonos asimétricos sp3 o similares, y sus ejemplos incluyen (1) un procedimiento por cristalización; (2) un procedimiento por reacción enzimática, y (3) un procedimiento por cromatografía. Sin embargo, no se limita a los mismos. En adelante, los procedimientos representativos de resolución óptica se describirán en detalle.

(1) Resolución óptica mediante cristalización

(a) Procedimiento preferencial de cristalización

Este es un procedimiento de resolución óptica que usa la propiedad de que una mezcla racémica se cristaliza de manera espontánea y puede conseguir resolución óptica sin necesidad de un elemento asimétrico.

(b) Procedimiento diastereómero

Este es un procedimiento en el que se permite que un compuesto quiral, denominado un agente de resolución óptica, actúe sobre un compuesto racémico para derivar el compuesto en dos diastereómeros y estos diastereómeros se separan... [Seguir leyendo]

1. Un atropisómero de un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente:

en la que R1 es un grupo metilo o un grupo 2-hidroxietilo; y R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi, seleccionado de entre: (-) -1- (2-hidroxietil) -4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, (+) -1, 4-dimetil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; y (-) -1- (2-hidroxietil) -5-[4-metoxi-2- (trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida.

2. Atropisómero según la reivindicación 1, que es (-) -1- (2-hidroxietil) -4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida;

3. Atropisómero según la reivindicación 1, que es (+) -1, 4-dimetil-N-[4- (meti-sulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida;

4. Atropisómero según la reivindicación 1, que es 20 (-) -1- (2-hidroxietil) -5-[4-metoxi-2- (trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida;

5. Un producto farmacéutico, que comprende el atropisómero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.

6. Un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad cardiovascular, que comprende el atropisómero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.

7. Un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión, que comprende el atropisómero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.

8. Una composición farmacéutica que comprende el atropisómero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacológicamente aceptable.