Aril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos.

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula**

en la que:

R1 se elige entre el grupo formado por

i) H,

ii) -alquilo C1-6, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6,

iii) -(CH2)p-R4,

p es el número 0 ó 1,

R4 ≥ fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi-alquilo C1-6,

iv) -S(O)2-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6,

v) -C(O)-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6, y

vi) -C(O)O-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1-6;

R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno;

R3 es arilo, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-alcoxi C1-6 e hidroxi alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Aril-ciclohex¡l-tetraazabenzo[e]azulenos Ámbito de la invención

La presente invención se refiere a aril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos, que actúan como moduladores del receptor de V1a y en particular como antagonistas del receptor de V1a, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I útiles para actuar a nivel periférico y central en estados patológicos de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados aquí descritos.

Antecedentes de la invención

La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula la vasoconstricción, glucogenólisis

y antidiuresis.

Se conocen tres receptores de la vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, la musculatura lisa vascular, el pulmón, el útero y los testículos, el receptor de la V1b o de la V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria, el receptor de la V2 se expresa en el riñón, lugar donde regular la reabsorción de agua y media los efectos antidiuréticos de la vasopresina (Robben y col., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-7, 26, Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus). Los compuestos que tienen actividad sobre el receptor de la V2 pueden provocar, por tanto, efectos secundarios en la homeostasis sanguínea.

El receptor de la oxitocina guarda relación con el grupo de receptores de vasopresina y media en los efectos de la neurohormona oxitocina en el cerebro y en la periferia. Se cree que la oxitocina tiene efectos ansiolíticos centrales (Neumann, J. Neuroendocrinol. 2, 858-65, 28, Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males). El antagonismo del receptor central de oxitocina podría conducir, pues, a efectos ansiogénicos, que se consideran efectos secundarios no deseados.

En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulator y su efecto se eleva en la amígdala durante el estrés (Ebner y col., Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, 22, Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats). Se sabe que los acontecimientos estresantes de la vida pueden disparar una depresión y ansiedad importantes (Kendler y col., Arch. Gen. Psychiatry 6, 789-96, 23, Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety) y que los dos tienen una co-morbididad muy elevada, en la que la ansiedad suele preceder a una depresión importante (Regier y col., Br. J. Psychiatry, supl. 24-8, 1998, Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders). El receptor de la V1a se expresa ampliamente en el cerebro y en particular en las zonas de limbo, tales como la amígdala, el septo lateral o el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. Es cierto que los ratones knock-out de la V1a presentan una reducción del comportamiento de ansiedad en el ensayo plus-maze, de campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky y col., Neuropsychopharmacology 29, 483-93, 24, Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice). La regulación decreciente del receptor de la V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo produce también una

reducción del comportamiento ansioso (Landgraf y col., Regul. Pept. 59, 229-39, 1995, V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety- related behavior in rats). La vasopresina o el receptor de la V1a intervienen también en otros trastornos neuropsicológicos: los estudios genéticos recientes han asociado el polimorfismo de secuencia del promotor del receptor de la V1a humana con los trastornos del espectro autista (Yirmiya y col., 11, 488-94, 26, Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPRIa) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills), se ha constatado que la administración intranasal de la vasopresina influye en la agresión de machos humanos (Thompson y col., Psychoneuroendocrinology 29, 35-48, 24, The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication) y se ha comprobado que los niveles de vasopresina son elevados en pacientes esquizofrénicos (Raskind y col., Biol. Psychiatry 22, 453-62, 1987, Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normáis and acute schizophrenic patients) y en pacientes que sufren un trastorno obsesivo- compulsivo (Altemus y col., Arch. Gen. Psychiatry 49, 9-2, 1992, Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder).

El receptor de la V1a media también en los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro regulando desde una posición central la presión sanguínea y las pulsaciones del corazón en el núcleo del tracto solitario (Michelini y Morris, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999, Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise). En la periferia, este receptor induce la contracción de la musculatura lisa vascular y la inhibición crónica del receptor de la V1a mejora los parámetros hemodinámicos en las ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven y col., Eur. J. Pharmacol. 449, 135-41, 22, Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats). Por consiguiente, se espera que sean ventajosos los antagonistas de la V1a, que tienen una mejor penetración a través de la barrera hematoencefálica.

Se ha demostrado en un estudio clínico que un antagonista del receptor de la vasopresina V1a es eficaz para reducir la dismenorrea (Brouard y col., Bjog. 17, 614-9, 2, Effect of SR4959, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea). Los antagonistas del receptor de la V1a se han empleado también para el tratamiento de la disfunción sexual femenina (Aughton y col., Br. J. Pharmacol. doi:1.138/bjp.28.253, 28, Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro). En un estudio reciente se ha sugerido que los receptores de la V1a desempeñan un papel terapéutico tanto en la disfunción eréctil como en la eyaculación precoz (Gupta y col., Br. J. Pharmacol. 155, 118-26, 28, Oxytocin- induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors).

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos que actúan como moduladores de receptor de la V1a y en particular como antagonistas de receptor de la V1a. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar inhibidores selectivos del receptor de la V1a, porque se espera que la selectividad aporte un potencial bajo de provocar efectos secundarios no deseados, producidos fuera de la diana, como los que ya se han mencionado antes.

Estos antagonistas de la V1a son útiles como agentes terapéuticos que actúan a nivel periférico y central en estados patológicos tales como la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo. Las indicaciones relativas a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo- compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

La actividad sobre la V1a puede detectarse del modo descrito en la sección del ensayo farmacéutico.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados para la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

1. Un compuesto de la fórmula I

en la que:

R1 se elige entre el grupo formado por

i) H.

ii) -alquilo Ci_6, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1.6,

iii) -(CH2)p-R4 5 6 7 8 9 1,

p es el número ó 1,

R4 = fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alcoxi Ci_6, halógeno-alquilo Ci_6, halógeno-alcoxi Ci_6 e hidroxi-alquilo C1.6,

iv) -S()2-alquilo Ci_6, dicho alquilo Ci_6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi C1.6,

v) -C()-alquilo Ci.6, dicho alquilo Ci.6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi Ci-6, y

vi) -C(O)O-alquil Ci_6, dicho alquilo Ci_6 está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano y alcoxi Ci-6¡

R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno;

R3 es arilo, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por OH, halógeno, ciano, alquilo Ci.6, alcoxi Ci.6, halógeno-alquilo C-i.6, halógeno-alcoxi Ci_6 e hidroxi- alquilo Ci.6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se elige entre el grupo formado por H, -alquilo Ci.6, hidroxi- alquilo C-i-6, -CH2-heteroarilo de 6 eslabones, -heteroarilo de 6 eslabones, -S()2-alquilo Ci-6, -C()-alquilo C1.6 y - C()-alquilo Cve.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 se elige entre el grupo formado por H, -alquilo Ci.6, hidroxi-alquilo Ci_6, -CH2-heteroarilo de 6 eslabones y -C()-alquilo Ci_6.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 se elige entre el grupo formado por H, metilo, acetonilo, isopropilo, piridin-2-il-metilo y 2-hidroxi-etilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 es halógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R2 es cloro.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R3 es arilo, sin sustituir o sustituido por 1 - 2 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo formado por halógeno, ciano, C-i-e-alquilo, alcoxi Cve y halógeno-alcoxi Cve.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R3 es arilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R3 es fenilo o naft-1-ilo.

1. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, elegido entre el grupo formado por:

(trans)-8-cloro-1-(4-fenil-c¡clohex¡l)-4H,6H-2,3,5,1b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo,

(trans)-8-cloro-1-(4-fenil-c¡clohex¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(trans)-8-cloro-5-metil-1-(4-fenil-c¡clohex¡l)-5,6-d¡hidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(cis)-8-cloro-5-metil-1-(4-o-tol¡l-ciclohex¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(trans)-8-cloro-5-metil-1-(4-o-tolil-c¡clohex¡l)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(cis)-5-metil-1-(4-o-tolil-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(c¡s)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carbox¡lato de tert-butilo, (cis)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-5,6-d¡h¡dro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (c¡s)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-5-met¡l-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, (trans)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohex¡l]-5,6-d¡hidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(4-fluor-fenil)-ciclohex¡l]-5-met¡l-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(3-trifluormetoxi-fenil)-c¡clohex¡l]-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert- butilo,

(trans)-8-cloro-1-[4-(3-trifluormetoxi-fenil)-c¡clohex¡l]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-5-metil-1-[4-(3-trifluormetox¡-fen¡l)-c¡clo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-clclohex¡l]-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxllato de tert- butilo,

(trans)-8-cloro-1-[4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-clclohex¡l]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(trans)-8-cloro-1-[4-(2-cloro-3-fluor-fenil)-clclohex¡l]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(trans)-8-cloro-1-(4-naftalen-1-il-ciclohexll)-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo,

(trans)-8-cloro-1-(4-naftalen-1-il-ciclohexll)-5,6-d¡h¡dro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(trans)-8-cloro-5-metil-1-(4-naftalen-1-il-clclohex¡l)-5,6-d¡hidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(trans)-8-cloro-1-[4-(5-fluor-2-metoxi-fenll)-c¡clohex¡l]-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carbox¡lato de tert-

butilo,

(trans)-8-cloro-1-[4-(5-fluor-2-metoxl-fen¡l)-c¡clohex¡l]-5,6-d¡hidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(5-fluor-2-metox¡-fen¡l)-c¡clohexll]-5-met¡l-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno, (trans)-8-cloro-1-[4-(3-ciano-fenll)-clclohex¡l]-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carbox¡lato de tert-butilo, (trans)-3-[4-(8-cloro-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azulen-1-il)-ciclohexil]-benzonitrilo, (trans)-3-[4-(8-cloro-5-metil-5,6-d¡hldro-4H-2,3,5,1b-tetra-aza-benzo[e]azulen-1-il)-ciclohexil]-benzonitrilo,

(trans)-1 -[8-cloro-1 -(4-fenil-clclohexll)-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanona,

(trans)-8-cloro-5-metanosulfon¡l-1-(4-fenll-c¡clohex¡l)-5,6-d¡h¡dro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazuleno,

(trans)-8-cloro-5-isopropil-1-(4-fen¡l-c¡clohex¡l)-5,6-d¡-hldro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazuleno,

(trans)-8-cloro-1-(4-fen¡l-c¡clohex¡l)-5-p¡r¡d¡n-2-¡lmetll-5,6-d¡h¡dro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazuleno,

(trans)-2-[8-cloro-1-(4-fenil-clclohexll)-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanol y

(trans)-8-cloro-1-(4-fen¡l-c¡clohex¡l)-5-p¡rld¡n-2-¡l-5,6-d¡h¡dro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazuleno,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, elegido entre el grupo formado por:

clorhidrato del (trans)-8-cloro-1-(4-fenil-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(trans)-8-cloro-5-metil-1-(4-fenil-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(trans)-8-cloro-5-metil-1-(4-naftalen-1-il-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzo[e]azuleno,

(trans)-1 -[8-cloro-1 -(4-fenil-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanona, (trans)-8-cloro-5-lsopropil-1-(4-fenil-ciclohexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazuleno, (trans)-8-cloro-1-(4-fen¡l-ciclohexil)-5-piridin-2-ilmetil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazuleno y (trans)-2-[8-cloro-1-(4-fenil-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,1b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanol.

12. Un proceso para la obtención del compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que consta del paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

o

con un compuesto de la fórmula III

para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

13. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el uso como sustancia terapéuticamente activa.

14. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el uso en la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico,

secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.

15. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1-11.

16. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-11, que es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-

compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.