Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer.

Compuesto de fórmula I' **Fórmula**

en la que R se selecciona de arilo sustituido o no sustituido,

heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, H, -OH, alquilamino, alquilo 5 sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido y alquinilo sustituido o no sustituido;

en la que R1 se selecciona de y

en las que R10 se selecciona de alcoxilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxilo C1-3, cicloalquil C4-6-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros-(hidroxialcoxilo) C1-3, cicloalquil C3-6- (hidroxialcoxilo) C1-3, alcoxi C1-2-alcoxilo C1-3, feniloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxil de 5-6 miembros-alcoxilo C1-3, cicloalquiloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxilo de 5-6 miembros y cicloalquiloxilo C3-6;

en la que A se selecciona de y

en las que R2 se selecciona de H, alquilo C1-3, aril-alquilo C1-3 y heterociclil-alquilo C1-3; y

en las que R2a se selecciona de H y metilo;

en la que X se selecciona de O, S, NR2 y CR3R4;

en la que Y se selecciona de un enlace directo, -NRa(CR3R4)p-, -O(CR3R4)p-, -(CR3R4)p-, -S(≥O)t(CR3R4)p-, -CO2-, -C(≥O)NH- y -C(≥O)(CR3R4)p-; en la que Y está orientada en cualquier dirección;

en la que Ra se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N-(C≥O)- y R5-(≥O)-; en la que Ra está opcionalmente sustituido;

en la que R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6;

en la que R5 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo.

Análogos de quinazolina y quinolinas y su uso como medicamentos para tratar el cáncer.

Esta invención se encuentra en el campo de los agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, a composiciones y a compuestos para su uso en el tratamiento de cáncer.

Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel fundamental en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales cinasas incluye ab1, Akt, bcr-ab1, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una importante diana terapéutica.

Se conoce que determinadas enfermedades están asociadas con una desregulación de la angiogénesis, por ejemplo neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o tras un trasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) .

En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embrionario como en el crecimiento normal, y en un amplio número de enfermedades y anomalías patológicas, se encuentra el factor angiogénico conocido como “factor de crecimiento endotelial vascular” (VEGF; denominado originariamente “factor de permeabilidad vascular”, VPF) , junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996) ) .

VEGF es una glicoproteína de 46 kDa con uniones disulfuro, dimérica relacionada con el “factor de crecimiento derivado de plaquetas” (PDGF) ; se produce por líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo, cornea de conejo) ; es quimiotáctico para las células endoteliales y los monocitos; e induce activadores del plasminógeno en células endoteliales, que están implicados en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero que difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, existen otros miembros de la familia de VEGF, tales como el “factor de crecimiento placentario” (PlGF) y VEGF-C.

Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina cinasas receptoras transmembrana. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina cinasa intracelular. Se conocen diversos tipos de receptor de VEGF, por ejemplo VEGFR-1 (también conocido como flt-1) , VEGFR-2 (también conocido como KDR) y VEGFR-3.

Un gran número de tumores del ser humano, especialmente gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de manera paracrina y a través del riego sanguíneo mejorado, acelera el crecimiento tumoral. El aumento de la expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. Una evidencia directa del papel de VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo se muestra en estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominantes negativos que inhibieron la transducción de señales, y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques condujeron a una reducción en el crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida.

Se considera la angiogénesis como un requisito previo absoluto para tumores que crecen más allá de un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales mediante difusión. Por tanto cada tumor, independientemente de su origen y su causa, depende de la angiogénesis para su crecimiento tras haber alcanzado un tamaño determinado.

Tres mecanismos principales desempeñan una parte importante en la actividad de inhibidores de la angiogénesis frente a tumores: 1) inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, para dar tumores latentes avasculares, con el resultado de que no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre muerte y proliferación celular; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hasta y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando así el efecto de estimulación del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001) .

Los VEGF son únicos porque son los únicos factores de crecimiento angiogénicos conocidos que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. En efecto, la hiperpermeabilidad vascular y el edema que está asociado con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parecen estar mediados por la producción de VEGF.

Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da como resultado una regulación por incremento marcada de VEGF en numerosos tejidos, de ahí que las situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia o deterioro circulatorio provoquen normalmente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, la alteración del intercambio transendotelial y la extravasación macromolecular, que a menudo está acompañada por diapédesis, pueden dar como resultado una deposición excesiva de la matriz, proliferación aberrante del estroma, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tal, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en una importante diana terapéutica.

El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (“c-Met”) es una tirosina cinasa receptora única que se muestra que se sobreexpresa en una variedad de tumores malignos. c-Met comprende normalmente, en su forma nativa, una proteína tirosina cinasa transmembrana de 190 kDa heterodimérica (una cadena a de 50 kDa con uniones disulfuro y una cadena 1 de 145 kDa con uniones disulfuro) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987) ) . c-Met se expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación de c-Met conduce a dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis. (Véase Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002) ) .

El ligando para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF) . HGF es una proteína heterodimérica secretada por células de origen mesodérmico (Nature, 327:239-242 (1987) ; J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990) ) .

Se han descrito diversas actividades biológicas para HGF a través de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993) ) . El efecto biológico de HGF/SF puede depender, en parte, de la célula diana. HGF induce un espectro de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de la motilidad celular y fomento de la invasión de la matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984) ; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991) ) . Estimula la motilidad e invasividad de células de carcinoma, habiéndose implicado la primera en la migración de células requerida para la metástasis. HGF también puede actuar como “factor de dispersión”, una actividad que fomenta la disociación de células epiteliales y endoteliales vasculares... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I’

en la que R se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, H, -OH, alquilamino, alquilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido y alquinilo sustituido o no sustituido;

en la que R1 se selecciona de en las que R10 se selecciona de alcoxilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembrosalcoxilo C1-3, cicloalquil C4-6-alcoxilo C1-3, heterociclil de 5-6 miembros- (hidroxialcoxilo) C1-3, cicloalquil C3-6 (hidroxialcoxilo) C1-3, alcoxi C1-2-alcoxilo C1-3, feniloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxil de 5-6 miembros-alcoxilo C1-3, cicloalquiloxi-alcoxilo C1-3, heterocicliloxilo de 5-6 miembros y cicloalquiloxilo C3-6;

en la que A se selecciona de en las que R2 se selecciona de H, alquilo C1-3, aril-alquilo C1-3 y heterociclil-alquilo C1-3; y en las que R2a se selecciona de H y metilo; en la que X se selecciona de O, S, NR2 y CR3R4; en la que Y se selecciona de un enlace directo, -NRa (CR3R4) p-, -O (CR3R4) p-, - (CR3R4) p-, -S (=O) t (CR3R4) p-,

-CO2-, -C (=O) NH- y -C (=O) (CR3R4) p-; en la que Y está orientada en cualquier dirección;

en la que Ra se selecciona de H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N- (C=O) - y R5- (=O) -; en la que Ra está opcionalmente sustituido; en la que R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo,

heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; en la que R5 se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, 25 alquiltioalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo;

en la que R5a se selecciona de H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo;

en la que R6 se selecciona de ciano, -OR2, -SR2, halo, -SO2R2, -C (=O) R2, -SO2NR2R5, -NR5C (=O) OR2.

5. NR5C (=O) NR5R2, -NR5C (=O) R2, -CO2R2, -C (=O) NR2R5 y -NR2R5;

en la que R6a se selecciona de ciano, -OR2, -SR2, halo, -SO2R2, -C (=O) R2, -SO2NR2R5, -NR5C (=O) OR2, -NR5C (=O) NR5R2, -NR5C (=O) R2, -CO2R2, -C (=O) NR2R5 y -NR2R5;

en la que Rx se selecciona de H, halo, -NH2, -OH, -CO2H, alquilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6;

en la que p es0, 1, 2 ó 3; y

en la que t es 0, 1 ó 2;

en la que cada resto alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y alcoxilo de cualquier R, R1, R2, R3, R4, R5 y Ra está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, -NH2, -OH, -CO2H, R6a, OR5a, alquilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6,

dialquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, hidroxialquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6alquilamino C1-C6, fenilo y heterociclilo;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

siempre que R1 no sea 6, 7-dietoxi-quinazolin-4-ilo, cuando A es 5-pirimidinilo, X es NH, Y es un enlace, R es H y Rx es hidrógeno y

siempre que el compuesto de fórmula I’ no sea 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 4-6 miembros, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; en el que R está sustituido o no sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es fenilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un anillo de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2, 3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidro-1, 4

benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, 35 terc-butilo, 3, 3-dimetilpropilo y pentilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de 6, 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7 (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (3- (morfolin-4-il) propoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (3 (pirrolidin-1-il) propoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (2-hidroxi-3- (morfolin-4-il) propoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7 (3- (1, 2, 4-triazol-1-il) propoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi) -4-quinolinilo, 6metoxi-7- (3- (piperidin-4-il) propoxi) -4-quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7 (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y se selecciona de un enlace directo, -NH-, -NHCH2- y -CH2-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de H, etilo, isopropilo, (CH3) 3CCH2-, etenilo, y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; en el que X es -O-; y en el que Y se selecciona de un enlace directo, -CH2- y -NH-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

13. Compuesto según la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 2-bencil-5-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -6-metil-2- (fenilimetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- (fenilimetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (7- ( ( (2R) -2-hidroxi-3- (4-morfolinil) -propil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2

(fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (1-pirrolidinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) pirimidinona; 5-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-2- (4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil]-2- (3-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2-metiltio-4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilamino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (2-fluorofenil) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H)

pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2-ciclopentil-3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil) amino) -3-metil

(3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (4-metilfenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (4- (trifluorometil) fenil) amino) -4 (3H)

pirimidinona; 2- ( (4- (dimetilamino) fenil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil)

3. metil-4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (2, 2-dimetilpropil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil4 (3H) -pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilamino) -4 (3H) pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (2-metilpropil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- (6, 7-bis (metoxi) -4-quinoliniloxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (metil (fenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- (6, 7-bis (metoxi) -4-quinoliniloxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (1-feniletil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- (6, 7-bis (metoxi) -4-quinoliniloxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2-fenil-4 (3H) -pirimidinona;

5. (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (1-pirrolidinil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) pirimidinona;

5. (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (3-metilbutil) (fenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil) metil) -3-metil-4 (3H) pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (fenilmetoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (ciclopropilmetil) amino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (fenilmetil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (7- (3- (4-etil-1-piperazinil) propoxi) -6-metoxi-4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H)

pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- ( (4-metilfenil) metil) -4 (3H) pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (7- ( (3- (4-hidroxi-1-piperidinil) propil) oxi) -6-metoxi-4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil)

(3H) -pirimidinona; 1-bencil-4-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-piperazin-2, 5-diona; 5-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-3-metil-2- (piridin-2-ilamino) -3H-pirimidin-4-ona; 2- (amino-fenil-metil) -5-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona, 5-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-3-metil-2-[1- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -piperidin-3-ilamino]-3H

pirimidin-4-ona; 5-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-3-metil-2- (1-propil-piperidin-3-ilamino) -3H-pirimidin-4-ona; 2- (1-acetil-piperidin-3-ilamino) -5-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 3- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -1-metil-6- (3-piridinilamino) -2 (1H) -piridinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- (ciclohexilamino) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) -propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- (hidroxi (fenil) metil) -3-metil

(3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (4-fluoro-2-metilfenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (4-fluoro-2-metilfenil) amino) -3-metil-4 (3H)

pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (2-feniletil) amino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- (4-fluorofenil) -3-metil-4 (3H) -pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- (fenilamino) -4 (3H) pirimidinona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- ( (1R) -1-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona;

5. (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- (fenilamino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- ( (4 (metoxi) fenil) amino) -4 (3H) -pirimidinona;

2. ( (4-clorofenil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil4 (3H) -pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- ( (7-hidroxi-6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilcarbonil) -4 (3H) pirimidinona;

5. (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; {2-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-pirimidin-5-il}-fenilamina; 2- (4- (6, 7-dimetoxinaftalen-1-iloxi) -3-fluorofenil) -N-isopentil-N-fenilpirimidin-5-amina; {6-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -fenil]-piridazin-3-il}-fenil-amina; 4-[4- (6-bencil-piridazin-3-il) -2-fluoro-fenoxi]-6, 7-dimetoxi-quinolina; 4-[2-fluoro-4- (6-fenoxi-piridazin-3-il) -fenoxi]-6, 7-dimetoxi-quinolina, 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (3-clorofenil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N-metil-N-fenil-3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-clorofenil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-clorofenil) -N-fenil-3-piridazinamina; 4- ( (4- (6- (2, 3-dihidro-1H-indol-1-il) -3-piridazinil) -2-fluorofenil) oxi) -6, 7-bis (metoxi) quinolinas; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (3-fluorofenil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2- (metoxi) fenil) -3-piridazinamina; 6- (3-fluoro-4- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -N-fenil-3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N-fenil-3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N-ciclopentil-3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2, 3-dimetilfenil) -3-piridazinamina; 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-metilfenil) -3-piridazinamina; 1- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -4- (fenoximetil) pirrolidin-2-ona; N- (1- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-oxopirrolidin-3-il) benzamida; 4-benzoil-1- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -4- (metoxi (fenil) metil) pirrolidin-2-ona; 1-bencil-3- (4- (7- (benciloxi) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluorofenil) imidazolidin-2, 4-diona; 1-bencil-3- (3-fluoro-4- (6-metoxi-7- (3-morfolino-propoxi) quinolin-4-iloxi) fenil) imidazolidin-2, 4-diona; 1- (3-fluoro-4- ( (6- (metoxi) -7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2-imidazolidinona; 1- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -4- ( (etoxi) (fenil) metil) -2-pirrolidinona;

1- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -4- (fenil (propoxi) metil) -2-pirrolidinona;

3- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -1- (fenilmetil) -2, 4-imidazolidindiona;

1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-4- (metoxi-fenil-metil) -pirrolidin-2-ona;

3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-5-metil-imidazolidin-2, 4-diona;

5 5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2, 4-diona,

1-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-4- (fenil-propoxi-metil) -pirrolidin-2-ona;

1-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-4- (fenil-propoxi-metil) -pirrolidin-2-ona;

3-[4- (7-benciloxi-6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-1-fenil-imidazolidin-2, 4-diona;

3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-isobutil-imidazolidin-2, 4-diona;

10 5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-metil-imidazolidin-2, 4

diona;

3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-fenetil-imidazolidin-2, 4-diona,

1-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-4- (fenil-propoxi-metil) -pirrolidin-2-ona;

1-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-4- (fenil-propoxi-metil) -pirrolidin-2-ona;

15 4-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-pirrolidin-2-ona;

4-bencil-1-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-pirrolidin-2-ona;

3-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2, 4-diona; y

1-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-4-fenoximetil-pirrolidin-2-ona.

14. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula II

en la que Ya se selecciona de un enlace, -NRb (CH2) p- y -CH2-; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Rb es H o alquilo C1-3, en la que Z es CH o N; en la queR’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un fenilo no sustituido o sustituido; 25 en la que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; en la que R10a y R10d son ambos H; y en la que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il) propoxilo, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxilo, 3- (1, 2, 4-triazol-130 il) propoxilo, triazinilpropoxilo, 3- (piperidin-4-il) propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo;

en la que R11 es H o metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que Z es CH; en el que Ya se selecciona de un enlace directo, -N (CH3) -, -N (CH2CH2CH (CH3) 2) -, -NHCH2-, -NH (CH2) 2-, -NHCH2 (CH3) -, -NH- y -CH2-; y en el que R’ se selecciona de etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3) 3CCH2-, dimetilamino y un fenilo no sustituido o sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

16. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R11 es metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

17. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R’ se selecciona de isobutilo, (CH3) 3CCH2-, dimetilamino, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4- (dimetilamino) fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

18. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R8 es H; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

19. Compuesto según la reivindicación 14, en el que R9 es H, metilo o fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

20. Compuesto según la reivindicación 14, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 2-bencil-5-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (7- ( ( (2R) -2-hidroxi-3- (4-morfolinil) -propil) oxi) -6-metoxi-4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2

(fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (1-pirrolidinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) pirimidinona; 5-[4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-2- (4-fluoro-fenilamino) -3-metil-3H-pirimidin-4-ona; 5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilamino) -4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H)

pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil) amino) -3-metil4 (3H) -pirimidinona; 2- ( (4- (dimetilamino) fenil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3

metil-4 (3H) -pirimidinona;

2. ( (2, 2-dimetilpropil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilamino) -4 (3H)

pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-metil-1-piperazinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- ( (4-fluorofenil) metil) -3-metil-4 (3H)

pirimidinona;

5. (4- ( (7- (3- (4-etil-1-piperazinil) propoxi) -6-metoxi-4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- (3- (4-morfolinil) propoxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- ( (4-metilfenil) metil) -4 (3H)

pirimidinona;

5. (3-fluoro-4- ( (7- ( (3- (4-hidroxi-1-piperidinil) propil) oxi) -6-metoxi-4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- (fenilmetil) 4 (3H) -pirimidinona; 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) -propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- (hidroxi (fenil) metil) -3-metil

(3H) -pirimidinona; en las que Ya se selecciona de un enlace, -NRb (CH2) p-, -N (CH2CH2CH (CH3) 2) -, -NHCH2 (CH3) -, -CH2CH2- y -CH2-; en las que p es 0, 1, 2 ó 3; en las que Rb es H o alquilo C1-3,

5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- ( (4-fluoro-2-metilfenil) amino) -3-metil-4 (3H)

pirimidinona;

5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -2- (fenilamino) -4 (3H) -pirimidinona;

5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -2- (fenilamino) -4 (3H) -pirimidinona;

5 5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil-2- ( (4-metoxifenil) amino)

4 (3H) -pirimidinona;

2- ( (4-clorofenil) amino) -5- (3-fluoro-4- ( (6-metoxi-7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -3-metil

4 (3H) -pirimidinona; y

5- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -3-metil-2- (fenilmetil) -4 (3H) -pirimidinona.

10 21. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula IIIa o IIIb

en las que Z es CH o N,

en las que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, cicloalquilo C3-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2, 3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3dihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;

en las que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo;

en las que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; y

en las que R10a y R10d son ambos H; y en las que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il) propoxilo, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxilo, 3- (1, 2, 4-triazol-1

il) propoxilo, triazinilpropoxilo, 3- (piperidin-4-il) propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R’ se selecciona de H, etilo, isopropilo, isobutilo, (CH3) 3CCH2-, dimetilamino y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin

5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

23. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R’ se selecciona de H, isobutilo, (CH3) 3CCH2-, dimetilamino, ciclopropilo, ciclopentilo, 1-pirrolidinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4- (dimetilamino) fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

24. Compuesto según la reivindicación 21, en el que R8 es H; y en el que R9 es H, metilo o fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

25. Compuesto según la reivindicación 21, en el que Z es CH; y en el que Ya se selecciona de un enlace directo, -N (CH3) -, -N (CH2CH2CH (CH3) 2) -, -NHCH2-, -NH (CH2) 2-, -NHCH2 (CH3) -, -NH- y -CH2-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

26. Compuesto según la reivindicación 21, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 5-bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-imidazolidin-2, 4-diona;

5. bencil-3-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-metil-imidazolidin-2, 4diona; y

3. {3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-1-fenetil-imidazolidin-2, 4-diona.

27. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV

en la que Ya se selecciona de un enlace directo, -CO2-, -C (=O) NH, -NRb (CH2) p-, -CH2O-,

y -CH2-; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Rb es H o alquilo C1-3;

en la que Z es CH o N;

en la que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, cicloalquilo C3-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2, 3-dihidroindolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3dihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo;

en la que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo;

en la que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; y

en la que R10a y R10d son ambos H; y en la que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 4piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il) propoxilo, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxilo, 3- (1, 2, 4-triazol-1il) propoxilo, triazinilpropoxilo, 3- (piperidin-4-il) propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y

metoxilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

28. Compuesto según la reivindicación 27, en el que Z es CH; en el que Ya se selecciona de un enlace directo, -CO2- y –C (=O) NH-, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

29. Compuesto según la reivindicación 27, en el que R’ se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,

(CH3) 3CCH2-, dimetilamino y un anillo no sustituido o sustituido seleccionado de fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

30. Compuesto según la reivindicación 27, en el que R’ se selecciona de metilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4- (dimetilamino) fenilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

31. Compuesto según la reivindicación 27, en el que R8 es H; y en el que R9 es H, metilo o fluoro; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 15 32. Compuesto según la reivindicación 27, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-4- (metoxi-fenil-metil) -pirrolidin-2-ona;

1. [4- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3-fluoro-fenil]-4- (fenil-propoxi-metil) -pirrolidin-2-ona; y 4-bencil-1-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi]-fenil}-pirrolidin-2-ona.

33. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula V

en la que Ya es un enlace directo, -NRb (CH2) p- o -CH2-; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Rb es H o alquilo C1-3, en la que Z es CH o N; en la que R’ se selecciona de H, alquilo C1-6, dialquilamino C1-3 y un fenilo no sustituido o sustituido, 25 cicloalquilo C3-6; en la que R8 se selecciona de H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona de H, metilo y fluoro; y en la que R10a y R10d son ambos H; y en la que R10b y R10c se seleccionan independientemente de 4morfolinopropoxilo, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxilo, pirrolidin-1-ilpropoxilo, 1-pirrolidiniletoxilo, 430 piperidiniloxipropoxilo, (4-metilpiperazin-1-il) propoxilo, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxilo, 3- (1, 2, 4-triazol-1il) propoxilo, triazinilpropoxilo, 3- (piperidin-4-il) propoxilo, dimetilaminoetoxilo, dimetilaminopropoxilo y metoxilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

34. Compuesto según la reivindicación 33, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (2-clorofenil) -3-piridazinamina; y 6- (4- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -3-fluorofenil) -N- (3-fluorofenil) -3-piridazinamina.

35. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto

según cualquiera de las reivindicaciones 1-34.

36. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto.

37. Compuesto para su uso según la reivindicación 36, que comprende una combinación con un compuesto

seleccionado de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes varios.

38. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en el tratamiento de angiogénesis en un sujeto.

39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en la reducción de metástasis en un 10 tumor en un sujeto.

40. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en la reducción del tamaño de un tumor en un sujeto.

41. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por HGF en un sujeto.