Análogo peptídico de oxintomodulina.
Un análogo peptídico de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos:
**Fórmula**
en la que Xaa38 es Cys, Cys-PEG, o está ausente; Xaa39 es Cys, Cys-PEG, o está ausente;
y en el que el aminoácido C-terminal está amidado opcionalmente.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/060380.
Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: ALSINA-FERNANDEZ,JORGE, KOHN,WAYNE DAVID.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
- A61K38/26 A61K 38/00 […] › Glucagón.
- A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07K14/605 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Glucagones.
PDF original: ES-2512141_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Análogo peptídico de oxintomodulina
La presente invención se refiere a análogos peptídicos de oxintomodulina y a derivados pegilados de los mismos para su uso en el tratamiento de diabetes y/u obesidad.
La oxintomodulina (OXM) es una hormona peptídica de 37 aminoácidos, que se libera junto con el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) a partir de las células L del intestino delgado, en proporción a la ingestión de nutrientes. Está compuesta por la secuencia de 29 restos completa de glucagón (Gcg), con una extensión de octapéptido en el extremo C-terminal, como resultado de un procesamiento alternativo específico de tejido del preproglucagón. La OXM endógena se degrada rápidamente in vivo, mediante la dipeptidil peptidasa IV y mediante otras peptidasas.
Aún no se han identificado receptores bien definidos para la OXM. La OXM se une a y activa totalmente, tanto al receptor de GLP-1 (GLP-1 R), como al receptor de glucagón (GcgR) in vitro, con potencias similares en los dos receptores.
La OXM está implicada en la regulación de la ingesta de alimentos y del peso corporal. La administración aguda de OXM a seres humanos con peso normal redujo la sensación de hambre y el tamaño de las comidas en un 19 %. En un estudio de 4 semanas realizado con sujetos con sobrepeso y obesos, la administración subcutánea preprandial tres veces al día de OXM produjo una pérdida de peso de 2,3 kg en comparación con ,5 kg en el grupo de placebo. En este estudio, las náuseas, el efecto secundario más común asociado con la terapia basada en GLP-1 (tal como exenatida y liraglutida), fueron significativamente menos prevalentes. La OXM aumentaba el uso de energía mediante la promoción de una mayor actividad física en seres humanos con sobrepeso y obesos, aunque el mecanismo del efecto no está claro.
La OXM presenta varios desafíos para el desarrollo en un agente terapéutico viable comercialmente. Como se menciona anteriormente, se degrada rápidamente in vivo, además de estar sometida a un rápido aclaramiento renal debido a su pequeño tamaño. Por esta razón, es conveniente identificar análogos peptídicos de OXM con una estabilidad metabólica mejorada y una tasa de aclaramiento reducida. Además, la actividad agonista de GcgR inherente en la OXM, presenta un riesgo de afectar negativamente al control glucémico. De este modo, también es conveniente optimizar la potencia de un análogo peptídico de OXM diseñado para uso terapéutico, mientras se mantiene un equilibrio apropiado entre las actividades del GLP-1 R y del GcgR. La activación del GLP-1 R es responsable de un efecto insulinotrópico, mientras que la activación tanto de GLP-1 R como de GcgR puede jugar un papel en los efectos de pérdida de peso. Por esta razón, es conveniente producir un análogo peptídico de OXM que tenga una potente actividad insulinotrópica y que favorezca la pérdida de peso, de manera que se pueda utilizar en el tratamiento de la diabetes que no depende de la insulina y/o en casos de obesidad.
En los documentos WO 281117, W2613434, W271535, y en Pocai y col. Diabetes 58:2258-2266, 29, se desvelan péptidos de OXM con sustituciones de aminoácidos para mejorar la estabilidad, junto con modificaciones adicionales para ralentizar el aclaramiento, tales como la pegilación o lipidación. Aunque estos péptidos derivados de OXM pueden representar una mejora potencial sobre el péptido de tipo silvestre, las dosis necesarias para lograr una reducción de peso considerable en un modelo de obesidad inducida por la dieta (DIO) de ratón, son normalmente más altas que las que puedan considerarse viables para su comercialización farmacéutica. Por ejemplo, Pocai y col. (29) informó de una pérdida de peso en promedio de 11 g (~25 %) después de 13 días de dosificación con 19 nmol/kg (~8 mg/kg) cada dos días (QOD).
A pesar de la disponibilidad de varios péptidos de OXM y de análogos de los mismos, aún existe la necesidad de análogos peptídicos de OXM más potentes, estables, de acción prolongada y que se toleren bien, con una proporción de actividad de GcgR/GLP-1R que se haya optimizado de tal manera que la potencia y la actividad insulinotrópica del péptido proporcione tratamientos eficaces para la diabetes, preferentemente para la diabetes de tipo 2 y para trastornos relacionados. También es recomendable proporcionar análogos peptídicos de OXM de los mismos, que proporcionen tratamientos eficaces para reducir el peso corporal. Por consiguiente, la presente invención busca proporcionar tratamientos eficaces para la diabetes y/o la obesidad.
La presente invención comprende un análogo peptídico de OXM con sustituciones de aminoácidos que se introducen para optimizar la estabilidad metabólica y para modular las actividades relativas de GcgR/GLP-1R, mientras se optimiza la potencia total. Adicionalmente, el análogo peptídico de OXM de la presente invención se pegila en posiciones seleccionadas para mejorar la acción del tiempo, permitiendo así una dosificación menos frecuente.
La presente invención proporciona un análogo peptídico de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos:
1 5 1
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-(1-Nal)-Ser-Lys-Tyr- 15 2 25
Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn- 3 35
(Aib) -Ala-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-Xaa38-Xaa39 (SEC ID N°: 5)
en la que Xaa38 es Cys, Cys-PEG, o está ausente, Xaa3g es Cys, Cys-PEG, o está ausente, y en la que el aminoácido C-terminal está opcionalmente amidado.
La presente invención proporciona un análogo peptídico de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos:
1 5 1
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-(1-Nal)-Ser-Lys-Tyr- 15 2 25
Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn- 3 35
(Aib) -Ala-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala (SEC ID N°: 1).
Además, la presente invención proporciona un análogo peptídico de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos:
1 5 1
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-(1-Nal)-Ser-Lys-Tyr- 15 2 25
Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn- 3 35
(Aib) -Ala-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-Cys-Cys (SEC ID N°: 2)
en el que la Cys de la posición 38 está opcionalmente pegilada, y en el que la Cys presente en la posición 39 está opcionalmente pegilada y el grupo carboxilo de la Cys en la posición 39 está opcionalmente amidada.
Preferentemente, el análogo peptídico de oxintomodulina de la SEC ID N2: 2 está pegilado en la Cys en la posición 15 38 o en la Cys en la posición 39, o en ambas, con una molécula de PEG de 4 kDa unida covalentemente al grupo
tiol del resto de Cys en estas posiciones. Más preferentemente, el análogo peptídico de oxintomodulina está pegilado en cada resto de Cys, tanto en la posición 38 como en la posición 39, con una molécula de PEG de 2 kDa unida covalentemente a cada grupo tiol de cada resto Cys en estas posiciones. Opcionalmente, el resto Cys en la posición 39 puede estar ausente de la SEC ID N2: 2, quedando un solo sitio para la pegilación en la posición 38.
El análogo peptídico de oxintomodulina más preferido comprende la secuencia de aminoácidos:
i 5 1
His- (D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp- (1-Nal)-Ser-Lys-Tyr-
15 2 25
Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn- 3 35
(Aib)-Ala-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-Cys(2kDa PEG)- Cys (2kDa PEG) (SEC ID N°: 3)
en la que el grupo carboxilo de la Cys pegilada en la posición 39 está amidado opcionalmente.
El análogo peptídico de oxintomodulina más preferente comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID N2: 3, en la que el grupo caboxilo de la Cys pegilada en la posición 39 está amidado.
La molécula de PEG que se usa en la presente invención puede ser lineal o ramificada y es preferentemente una molécula de PEG lineal.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el análogo peptídico de oxintomodulina, como se define anteriormente, y un vehículo, diluyente, o excipiente, farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el análogo peptídico de oxintomodulina, como se define anteriormente, junto con un vehículo, diluyente o excipiente, farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina (tipo 2) en un sujeto con esa necesidad, que comprende la administración al sujeto con esa necesidad de una cantidad eficaz de un análogo peptídico... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un análogo peptídico de oxintomodulina que comprende la secuencia de aminoácidos:
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-(1-Nal)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Lys-Ala-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-(Aib)-Ala-Arg-Asn-Arg- Asn-Asn-Ile-Ala- Xaa88-Xaa39 (SEC ID N°: 5)
en la que Xaa38 es Cys, Cys-PEG, o está ausente; Xaa39 es Cys, Cys-PEG, o está ausente; y en el que el aminoácido C-terminal está amidado opcionalmente.
2. Un análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la secuencia de aminoácidos:
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-(1-Nal)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Lys-Ala-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-(Aib)-Ala-Arg-Asn-Arg- Asn-Asn-Ile-Ala-Cys-Cys (SEC ID N°: 2)
en la que el resto Cys en la posición 38 está opcionalmente pegilado; y en el que el resto Cys en la posición 39 está opcionalmente pegilado; y el grupo carboxilo de la Cys en la posición 39 está opcionalmente amidado.
3. El análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el análogo está pegilado sobre el tiol del resto Cys en la posición 38 o en la posición 39 con una molécula de PEG de aproximadamente 4 kDa.
4. El análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el análogo está pegilado sobre el tiol tanto de los restos Cys en la posición 38 como en la posición 39, con una molécula de PEG de aproximadamente 2 kDa en cada caso, y comprende la secuencia de aminoácidos:
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-(1-Nal)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu- Lys-Ala-Ala-Gln-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-(Aib)-Ala-Arg-Asn-Arg- Asn-Asn-Ile-Ala-Cys(PEG2k)-Cys(PEG2k) (SEC ID N°: 3)
en la que el grupo carboxilo del resto Cys en la posición 39 está opcionalmente amidado.
5. El análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la molécula de PEG es linear.
6. El análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el grupo carboxilo del resto Cys en la posición 39 está amidado.
7. El análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el resto Cys en la posición 39 está ausente, y el resto Cys en la posición 38 está pegilado con una molécula de PEG de aproximadamente 4 kDa y está opcionalmente amidado.
8. Una composición farmacéutica que comprende el análogo peptídico de oxintomodulina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 que comprende el análogo peptídico de oxintomodulina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.
1. El análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como un medicamento.
11. El análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina.
12. El análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la obesidad.
13. El análogo peptídico de oxintomodulina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la diabetes no dependiente de la insulina o de la obesidad.
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