Agonistas de GLP-2 peptídicos.

Compuesto de fórmula I:**fórmula**

en la que:

R1 se elige del grupo que consiste en H,

alquilo, aralquilo y arilo;

a se elige del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7;

R2 es un heteroarilo;

b es 1 ó 2;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;

c y d se eligen cada uno independientemente del grupo que consiste en 0 y 1;

R5 es metilo;

e es 3;

R6 se elige del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, biarilo, heteroarilo y -C(O)-NH2, en el que el aminoácido formado con la cadena lateral en R6 está en la configuración D;

f se elige del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3, con la condición de que si R6 es distinto de H, f no es 0;

R7 se elige del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, biarilo, diarilo, heteroarilo y -C(O)-NH2;

g se elige del grupo que consiste en 1, 2 y 3;

R8 se elige del grupo que consiste en H, alquilo, -CH(OH)-CH3;

h se elige del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3;

X1 es Gln o Arg;

X2, X3 y X4 están cada uno independientemente presentes o ausentes y, si están presentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp y Glu;

Z es NR9R10 u OH, en el que:

R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aralquilo y (CH2)x-[(CH2)2-O]y- (CH2)x-[NH-C(O)-CH2-O-CH2]z-C(O)-NHR11, en el que:

R11 es H o -[(CH2)2-O]y-(CH2)x-C(O)-NH2

cada x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3,

cada y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3, 4, 5 y 6,z es 0 ó 1, y

R9 y R10 están opcionalmente unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede ser un heterociclo o un heteroarilo;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Agonistas de GLP-2 peptídicos Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos con actividad agonista en el receptor de GLP-2, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de los compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades.

Antecedentes

El péptido 2 similar al glucagón (GLP-2) es una hormona gastrointestinal (Gl) de 33 aminoácidos que se produce por células enteroendocrinas en el intestino delgado y grueso y se libera en la circulación tras las comidas. GLP-2 también se expresa en la corteza cerebral y los astrocltos. GLP-2 ejerce sus respuestas biológicas a través de receptores de GLP-2 específicos. GLP-2 se deriva de proglucagón procesado mediante la prohormona convertasa (PC) 1/3. Este procesamiento también da como resultado GLP-1, gllcentlna y oxlntomodulina. Cuando se procesa en las células alfa del páncreas mediante PC 2, el procesamiento de proglucagón da como resultado glucagón.

En conjunto, GLP-2 coordina una amplia variedad de respuestas Gl Importantes Incluyendo efecto trófico de la mucosa y un aumento en la absorción intestinal y la asimilación de nutrientes (Lovshin, J. y D.J. Drucker, Ped. Diabetes, 1(1 ):49-57, 21); actividades antiinflamatorias; reparación y cicatrización de la mucosa; disminución de la permeabilidad intestinal a bacterias; y un aumento en el flujo de sangre mesentérico (Bremholm, L. ef al. Sean, J. Gastro. 44(3):314-319, 29). Se espera que tales propiedades proporcionen beneficios terapéuticos en una variedad de estados.

GLP-2 desempeña un papel en el Intestino desde antes del nacimiento. Diversos estudios de lactantes y recién nacidos humanos y animales han examinado el papel de GLP-2 en el desarrollo Intestinal. Se encuentra que GLP-2 está presente en sangre del cordón umbilical humana en el nacimiento a niveles comparables a niveles en ayuno en adultos (Bodé, S., ef al. Neonatology 91(1) 49-53, 27). GLP-2 se secreta en respuesta a la alimentación y se considera que el mecanismo mediante el cual se secreta GLP-2 está establecido a las 24 semanas para recién nacidos humanos (Yoshikawa, H., ef al. Pediatrics Intl. 48(5):464-469, 26). GLP-2 y los demás péptidos derivados de proglucagón tienen un papel en el desarrollo Intestinal normal y la gestión de nutrientes (Amin, H., etal. Pediatrics 121(1):e18-e186, 28). También se ha determinado que los niveles de GLP-2 están reducidos en lactantes prematuros con intolerancia a la alimentación. Por tanto, GLP-2 puede tener beneficios terapéuticos para tales lactantes prematuros (Ozer, E.A., et al. J. Trop. Pediatr. 55(4): 276-277, 29). La enterocolitis necrotlzante (ECN) es otro estado asociado con lactantes prematuros y GLP-2 está asociado con la protección frente a ECN en ratas y cerdos (Izumi, H., et al. J. Nutr. 139(7): 1322-1327, 29 y Sangild, P.T., et al. Gastroenterology. 13(6): 1776-1792, 26). Cerdos recién nacidos con alimentación parenteral padecen deficiencia de arglnlna. Lechones que recibieron infusiones de GLP-2 adicionales mostraron niveles mejorados de síntesis de arglnlna así como mejoras en la masa mucosa y la altura de la vellosidad en el intestino delgado (Urschel, K.L., etal. J. Nutr. 137:61-66, 27).

GLP-2 puede tener beneficio terapéutico para pacientes con diversos estados intestinales, Incluyendo Insuficiencia y daño intestinal. Específicamente, se sugiere que enfermedades que implican mala absorción, Inflamación y/o daño de la mucosa pueden mejorarse mediante el tratamiento con GLP-2. Los artículos de revisión que ofrecen una descripción general de los beneficios terapéuticos de GLP-2 incluyen Ziegler, T.R., ef al. J Parenter. Enteral Nutr. 23 (6 sup.):S174-S183, 1999; Drucker, D.J., ef al. J Parenter. Enteral Nutr. 23 (5 sup.):S98-1, 1999; y Estall y Drucker, Ann. Rev. Nutr. 26:391-411, 26.

La inflamación es un síntoma de colitis y se ha encontrado que los cambios funcionales en el intestino que persisten incluso tras la resolución de la inflamación incluyen un aumento de las células L inmunorreactivas frente a GLP-2 (Lomax, A.E., ef al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292: G482-G491, 27). El tratamiento de ratones con colitis con GLP-2 dio como resultado una reversión de la pérdida de peso, una reducción de la expresión de interleucina 1 y un aumento de la longitud del colon, la profundidad de las criptas y el área mucosa. Esto demuestra que GLP-2 puede ayudar a la cicatrización del intestino incluso en presencia de inflamación activa del intestino (Drucker, D.J., ef al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 276(1): G79-G91, 1999). La enfermedad celiaca también implica inflamación del intestino. Estudios de seres humanos con enfermedad celiaca indican que GLP-2 puede ser parte del mecanismo de cicatrización de la mucosa para pacientes con enfermedad celiaca (Caddy, G.R., ef al. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 18(2): 195-22, 26). Ratones con colitis mostraron una reducción de la inflamación tras el tratamiento con GLP-2. Adicionalmente, el mecanismo de la actividad inflamatoria es la activación por GLP-2 de la ruta del supresor de la señalización de citocina (SOCS) 3 (Ivory, C.P.A., ef al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295: G122-G121, 28). Dado que SOCS3 puede estar implicado en la supresión tumoral (Lund, P.K. y R.J. Rigby, Gastroenterology 131(1 ):317-319, 26), la activación por GLP-2 de la ruta de SOCS3 muestra que GLP-2 puede tener efectos protectores frente a cánceres intestinales.

La función de barrera de la capa epitelial del intestino delgado es relevante para varios trastornos. Los ejemplos incluyen septicemia y peritonitis bacteriana. GLP-2 reduce la permeabilidad del revestimiento epitelial del intestino delgado así como disminuye la apoptosis en criptas y vellosidades en el intestino delgado (Lovshin y Drucker). Se ha

mostrado el efecto protector de GLP-2 sobre la función de barrera del revestimiento epitelial en pacientes con quemaduras en China (Wang, S.L. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 24(5):396-9, 28). En la pancreatitis aguda, hay una respuesta inflamatoria generalizada y la permeabilidad del intestino aumenta conduciendo a un aumento en el transporte de bacterias a través del epitelio del intestino. El tratamiento con GLP-2 en ratas con pancreatitis aguda disminuyó la permeabilidad intestinal (Kouris, G.J., ef al. Am. J. Surgery 181(6):571-575, 21). Adicionalmente, la administración de GLP-2 en ratones con pancreatitis aguda mejoró la función inmunológica del intestino (Kong, L. S., et al. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 21(2):13-16, 29). La reducción inducida por estrés de la función de barrera intestinal en ratones también mejoró mediante tratamiento con GLP-2 (Cameron, H.L. y M.H. Perdue. J Pharmacol Exp Ther. 314(1 ):214-22, 25). Específicamente, se ha determinado que el tratamiento con GLP-2 mejora la función de barrera afectando a las rutas tanto paracelular como transcelular (Benjamín, M.A., et al. Gut 47:112-119, 2). También se ha implicado la reducción de la función de barrera en hipersensibilidad inmediata e inflamación alérgica de fase tardía (Cameron, H.L, et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 284(6):G95- G912, 23). La función de barrera del intestino se encuentra comprometida en ratones diabéticos y obesos, lo que conduce a trastornos metabólicos en tales ratones. El aumento de la producción de GLP-2 endógeno en tales ratones conduce a una mejora de la función de barrera del intestino (Cani, P.D., etal. Gut 58:191-113, 29).

Se ha mostrado que la mala absorción en las personas ancianas, que se cree que contribuye a la malnutrición en esa población, se revierte mediante GLP-2 (Drozdowski, L. y A.B.R. Thomson, World J. Gastroenterol. 12(47):7578- 7584, 26). GLP-2 también regula la absorción de lípidos en el intestino así como el ensamblaje y la secreción de lipoproteínas apropiadas para triglicéridos a partir de enterocitos intestinales (Hsieh, J., et al. Gastroentorology 137(3):997-15, 29). Se potenció la absorción intestinal de lípidos en seres humanos durante la administración de GLP-2 tal como se demuestra por las concentraciones en plasma postprandiales aumentadas de triglicéridos y ácidos grasos libres (Meier, J.J., etal. Gastroenterology 13(1):44-54, 26). Estos resultados sugieren GLP-2 como tratamiento para esteatorrea.

Dado que GLP-2 se secreta en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos, cuando la ingesta de energía de un paciente es por una vía distinta de la enteral, la falta de GLP-2 puede conducir a diversos efectos secundarios en los intestinos. La disfunción en los intestinos acompaña con frecuencia al cáncer y a su tratamiento. En niños que se someten a tratamiento contra el cáncer, se mostró que si la ingesta de energía... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

-------LysX2----Xs-----X4-----Z

en la que:

R1 se elige del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo y arilo;

a se elige del grupo que consiste en , 1,2, 3, 4, 5, 6 y 7;

R2 es un heteroarilo; b es 1 ó 2;

R3 y R4 se seleccionan cada uno Independientemente del grupo que consiste en H y alquilo;

c y d se eligen cada uno independientemente del grupo que consiste en y 1;

R5 es metilo; e es 3;

R6 se elige del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, biarilo, heteroarilo y -C()-NH2, en el que el aminoácido formado con la cadena lateral en R6 está en la configuración D;

f se elige del grupo que consiste en , 1, 2 y 3, con la condición de que si R6 es distinto de H, f no es ;

R7 se elige del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, biarilo, diarilo, heteroarilo y -C()-NH2;

2.

3.

2 4.

6.

25 7.

8.

9.

3 1.

g se elige del grupo que consiste en 1, 2 y 3;

R8 se elige del grupo que consiste en H, alquilo, -CH(OH)-CH3; h se elige del grupo que consiste en , 1, 2 y 3;

Xi es Gln o Arg;

X2, X3 y X4 están cada uno Independientemente presentes o ausentes y, si están presentes, se seleccionan Independientemente del grupo que consiste en Val, Leu, lie, Ser, Thr, Asp y Glu;

Z es NR9R1 u OH, en el que:

R9 y R1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalqullo, arllo, heteroarilo, heteroaralqullo, aralquilo y (CH2)x-[(CH2)2-]y- (CH2)x-[NH-C()-CH2--CH2]z-C()-NHR11, en el que:

R11 es H o -[(CH2)2-]y-(CH2)x-C()-NH2

cada x se selecciona Independientemente del grupo que consiste en , 1, 2 y 3, cada y se selecciona Independientemente del grupo que consiste en 3, 4, 5 y 6, z es ó 1, y

R9 y R1 están opclonalmente unidos para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede ser un heterociclo o un heteroarilo;

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 y g no pueden dar como resultado L-Asn.

\ j¡

IL/

Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H, a es , R2 es y b es 1.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X2, X3 y X4 están todos ausentes, o están todos presentes.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es NH2 u OH.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Z es NR9R1 y uno de R9 y R1 es hidrógeno.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que c es y R3 es H.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que e es 3, R5 es metilo, f es 1, R6 es fenilo, g es 1, R7 es ¡sopropllo, X2 es lie, X3 es Thr, X4 es Asp y Z es NH2 u OH.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es hidrógeno, c es , R5 metilo, e es 3, R6 es fenilo o 2-tienllo, f es 1, R7 fenilo o ¡sopropilo, g es 1, R8 es H o -CH(OH)-CH3 y h es ó 1.

Compuesto según la reivindicación 1 ó 9, seleccionado del grupo que consiste en:

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-lle-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-NH2,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-NH2,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NH2,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-GIn-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NHEt,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NH-4-Pic,

11.

12.

13.

14.

16.

17.

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NH-((CH2)2)4-(CH2)2-C-NH2,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2)3-(CH2)3-NHC-CH2--CH2-C-NH2,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-GIn-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NH-isobutilo,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-GIn-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-OH,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

T¡p-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2)3-(CH2)3-NHC-CH2--CH2-CNH2,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2)3-(CH2)3-NHCO-CH2-OCH2-CONH-((CH2)2)6-

(CH2)2-CONH2,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-lle-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-He-Thr-Asp-NH2,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NH2,

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-lle-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-GIn-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-OH y

His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-lle-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-lle-Asn-

Trp-Leu-lle-Gln-Thr-Lys-lle-Thr-Asp-NH2.

Compuesto según la reivindicación 9, en el que X2 es lie, X3 es Thr y X4 es Asp.

Compuesto según la reivindicación 9, en el que X2, X3 y X4 están todos presentes.

Compuesto según la reivindicación 9, en el que Z es OH o NH2.

Compuesto según la reivindicación 9, en el que Z es NR9R1 y R9 es hidrógeno y R1 es aralquilo o alquilo.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 como principio activo, opcionalmente en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en un método para el tratamiento de uno del grupo que consiste en lesión gastrointestinal, enfermedades diarreicas, insuficiencia intestinal, lesión intestinal inducida por ácido, deficiencia de arginina, hipospermia idiopática, obesidad, enfermedad celiaca, enfermedad catabólica, enteritis inducida por quimioterapia, neutropenia febril, diabetes, obesidad, mala absorción de grasas, esteatorrea, enfermedades autoinmunitarias, alergias a alimentos, úlceras gástricas, hipoglucemia, trastornos de la barrera gastrointestinal, septicemia, peritonitis bacteriana, daño intestinal inducido por quemaduras, reducción de la motilidad gastrointestinal, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia intestinal, bacteriemia asociada a quimioterapia, traumatismo intestinal, isquemia intestinal, isquemia mesentérica, síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino corto, malnutrición, enterocolitis necrotizante, pancreatitis necrotizante, intolerancia a la alimentación neonatal, daño gastrointestinal inducido por AINE, insuficiencia nutricional, daño en el tracto gastrointestinal por nutrición parenteral total, insuficiencia nutricional neonatal, enteritis inducida por radiación, lesión en los intestinos inducida por radiación, mucositis, pouchitis, isquemia y accidente cerebrovascular.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en un método para la regulación del apetito; potenciación, estimulación o aceleración de la pérdida de peso; potenciación, estimulación o aceleración de la relajación gástrica; control de los niveles de glucosa; potenciación, estimulación o aceleración de la saciedad del hambre; potenciación de la función inmunitaria intestinal; potenciación, estimulación o aceleración de la cicatrización de heridas intestinales; potenciación, estimulación o aceleración de la pérdida de peso juvenil; potenciación, estimulación o aceleración de la pérdida de peso; potenciación, estimulación o aceleración del desarrollo intestinal neonatal; potenciación, estimulación o aceleración del desarrollo fetal o neonatal; prevención de cánceres intestinales; potenciación o estimulación de la integridad de la mucosa; minimización, mitigación o prevención de la translocación bacteriana en los intestinos; potenciación, estimulación o aceleración de la recuperación de los intestinos tras cirugía; prevención de recaídas de enfermedad inflamatoria del intestino; u obtención o mantenimiento de la homeostasis energética.

18. Compuesto para su uso según la reivindicación 16 ó 17, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino comprende enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en un método para el tratamiento de uno del grupo que consiste en depresión, autismo, osteoporosis y lesión cerebral traumática.

2. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en un método para la

potenciación, estimulación o aceleración de la regeneración de la astroglía o potenciación, estimulación o aceleración de la reparación o el crecimiento del sistema nervioso central.