Agentes para el tratamiento de trastornos que implican la modulación de los receptores rianodina.

Compuesto representado por la estructura de Fórmula (I):**Fórmula**

donde R es COOH;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Agentes para el tratamiento de trastornos que implican la modulación de los receptores rianodina

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a derivados de 1,4-benzotiazepina y a su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a los receptores rianodina (RyR) que regulan el funcionamiento del canal de calcio en las células. La invención también describe composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y sus usos para tratar enfermedades y afecciones asociadas a RyR, en particular trastornos cardíacos, musculoesqueléticos y del sistema nervioso central (SNC).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El retículo sarcoplasmático (RS) es una estructura de las células que desempeña la función, entre otras, de almacén especializado de calcio intracelular (Ca2+). Los RyRs son canales en el RS que se abren y cierran para regular la liberación de Ca2+ del RS en el citoplasma intracelular de la célula. La liberación de Ca2+ del RS en el citoplasma aumenta la concentración de Ca2+ citoplasmático. La probabilidad de apertura de RyRs se refiere a la probabilidad de que un RyR esté abierto en cualquier momento dado y, en consecuencia, sea capaz de liberar Ca2+ en el citoplasma desde el RS.

Existen tres tipos de RyR, todos ellos altamente homólogos: RyR1, RyR2 y RyR3. El RyR1 se encuentra predominantemente en los músculos esqueléticos y en otros tejidos, el RyR2 se encuentra predominantemente en el corazón y en otros tejidos y el RyR3 se encuentra en el cerebro y en otros tejidos. El RyR es un tetrámero. Parte del complejo de RyR está formada por cuatro polipéptidos de RyR en asociación con cuatro proteínas de unión FK506 (FKBP) (calstabinas), específicamente FKBP12 (calstabina 1) y FKBP12.6 (calstabina 2). La calstabina 1 se une a RyR1 y RyR3, mientras que la calstabina 2 se une a RyR2. Las calstabinas se unen a los RyR (una molécula por subunidad de RyR), estabilizan la función de los RyR, facilitan la formación de pasos acoplados entre RyR adyacentes y previenen la activación anormal (fuga de Ca2+) del canal mediante la estabilización del estado cerrado del canal.

Receptor de rianodina 2 v enfermedades cardíacas

En el músculo estriado cardíaco, el RyR2 es el canal principal de liberación de Ca2+ requerido para el acoplamiento de excitación-contracción (EC) y la contracción muscular. Durante el acoplamiento de EC, la despolarizaron de la membrana celular del músculo cardíaco durante la fase cero del potencial de acción activa los canales de Ca2+ gobernados por voltaje. La afluencia de Ca2+ a través de los canales abiertos gobernados por voltaje inicia a su vez la liberación de Ca2+ del RS a través de RyR2. Este proceso es conocido como liberación de Ca2+ inducida por Ca2+. Después, la liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ mediada por RyR2 activa las proteínas contráctiles en la célula cardíaca, lo que resulta en la contracción del músculo cardíaco.

La fosforilación de RyR2 por proteína A quinasa (PKA) es una parte importante de la respuesta "luchar o huir" que incrementa el aumento de acoplamiento de EC cardíaco aumentando la cantidad de Ca2+ liberado para un desencadenante dado. Esta vía de transmisión de señales proporciona un mecanismo mediante el cual la activación del sistema nervioso simpático (SNS), en respuesta a una tensión, conduce a un mayor rendimiento cardíaco. La fosforilación de RyR2 por PKA produce una disociación parcial de calstabina 2 del canal, lo que conduce a su vez a una mayor probabilidad de apertura y una mayor liberación de Ca2+ del RS en el citoplasma intracelular.

La Insuficiencia cardíaca (IC) se caracteriza por un estado hiperadrenérgico constante en el que los niveles de catecolamina sérica están crónicamente elevados. Una consecuencia de este estado hiperadrenérgico crónico es la hlperfosforilación persistente de RyR2 por PKA, de modo que 3-4 de los cuatro Ser2808 en cada canal de RyR2 homotetramérico están fosforilados crónicamente (Marx SO, y col. Cell, 2000; 101 (4): 365- 376). En particular, la hlperfosforilación de RyR2 por PKA está asociada con el agotamiento de la subunidad de estabilización de canal calstabina 2 del complejo macromolecular del canal RyR2. El agotamiento de la calstabina conduce a una "fuga" de Ca2+ de RS diastólica del complejo de RyR, que contribuye a una contractilidad deficiente (Marx y col., 2000). Debido a la activación de corrientes despolarizantes hacia el interior, esta "fuga" de Ca2+ de RS diastólica también está asociada con arritmias cardíacas fatales (Lehnart y col., J Clint Invest. 2008; 118 (6): 2230- 2245). De hecho, ratones modificados genéticamente con RyR2 carente de sitio de fosforilación por OKA están protegidos contra la progresión de la IC después de infarto de miocardio (IM) (Wehrens XH y col. Proc Nati Acad Sci USA. 2006; 103 (3): 511- 518). Además, la

hiperfosforilación crónica de RyR2 por PKA en la IC está asociada con la remodelación del complejo macromolecular de RyR2, que incluye el agotamiento de fosfatasas (Marx y col. 2000) PP1 y PP2a (influyendo negativamente en la desfosforilación de Ser2808) y la fosfodiesterasa de tipo 4 específica de AMPc (PDE4D3) del complejo de RyR2. El agotamiento de PDE4D3 del complejo de RyR2 provoca un aumento constante de niveles de AMPc locales (Lehnart SE y col., Cell 2005; 123 (1): 25- 35). Por consiguiente, la fuga de Ca2+ de RS diastólica contribuye a la progresión de la IC y arritmias. Además, un informe reciente ha demostrado que ratones knock-in RyR2-S2808D+/+ (ácido aspártico en sustitución de serina 2808), que imitan la hiperfosforilación de RyR2 por PKA constitutiva, muestran un agotamiento de calstabina 2 y fuga de RyR2. Los ratones RyR2-S2808D+/+ desarrollan cardiomiopatía dependiente de la edad y muestran una oxidación y nitrosilación de RyR2 elevada, un contenido reducido de almacenamiento de Ca2+ en RS y un aumento de la fuga de Ca2+ de RS diastólica. Después de infarto de miocardio, los ratones RyR2-S2808D+/+ presentan un aumento de la mortalidad en comparación con ratones WT de la misma camada. Un tratamiento con S107, un derivado de 1 4-benzotiazepina que estabiliza interacciones de RyR2-calstabina 2 (WO 2007/024717), inhibió la fuga de Ca2+ de RS diastólica mediada por RyR2 y redujo la progresión de la IC tanto en ratones WT como en ratones RyR2-S2808D+/+ (Shan y col., J Clin Invest. 1 de diciembre de 2010; 120 (12): 4375- 87).

Además, el RyR2 contiene aproximadamente 33 residuos tiol libres que lo hacen altamente sensible al estado redox celular. La oxidación de cisteína facilita la apertura de RyR y la fuga de Ca2+ de RS. Shan y col., 2010, demostraron que la oxidación y nitrosilación de RyR2 y la disociación de la subunidad de estabilización calstabina 2 de RyR2 induce la fuga de Ca2+ de RS.

La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) es un trastorno congénito en individuos con corazones estructuralmente normales. Se han asociado más de 50 mutaciones de RyR2 distintas con la TVPC. Los pacientes de TVPC sufren síncope y muerte súbita cardíaca (MSC) desde la niñez hasta la edad adulta, y antes de los 35 años la mortalidad alcanza el 50%. Los individuos con TVPC sufren arritmias ventriculares cuando hacen ejercicio, pero no desarrollan arritmias en reposo. Las mutaciones de RyR2 asociadas con la TVPC resultan en canales de RyR2 "con fugas" debido a la disminución de la unión de la subunidad calstabina 2 (Lehnart y col., 2008). Los ratones heterocigóticos para la mutación R2474S en RyR2 (ratones RyR2-R2474S) sufren convulsiones tónico-clónicas generalizadas espontáneas (que se producen en ausencia de arritmias), arritmias ventriculares inducidas por ejercicio y MSC. Un tratamiento con S107 aumentó la unión de calstabina 2 al canal RyR2-R2474S mutante, inhibió las fugas en el canal, previno arritmias cardíacas y elevó el umbral de convulsiones (Lehnart y col., 2008).

Receptor de rianodina 1 v enfermedades musculosesaueléticas

La contracción de los músculos esqueléticos se activa mediante la liberación de Ca2+ de RS a través de RyR1. La despolarización de la membrana de conducto transversal (T) activa el sensor de voltaje de receptor de dihidropiridina (Cav1.1), que a su vez activa canales de RyR1 a través de una interacción directa de proteína-proteína, provocando la liberación de almacenes de Ca2+ de RS. El Ca2+ se une a la troponina C permitiendo que se produzca la formación de puentes cruzados actina-miosina y el acortamiento del sarcómero.

En condiciones de tensión muscular prolongada (por ejemplo durante carreras de maratón) o de una enfermedad como la insuficiencia cardíaca, ambos casos caracterizados por la activación crónica del SNS, resulta afectada la función de los músculos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la estructura de Fórmula (I):

<0

donde R es COOH;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en forma de una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.

3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque la sal se selecciona de entre el grupo consistente en sales de sodio, potasio, magnesio, hemifumarato, clorhidrato y bromhidrato.

4. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo consistente en

OH

(4)

y

OH

S

(6)

6.

7.

8.

9.

11.

12.

Compuesto según la reivindicación 1, que está representado por la estructura de Fórmula (1):

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Compuesto según la reivindicación 5, en forma de una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptables.

Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque la sal se selecciona de entre el grupo consistente en sales de sodio, potasio, magnesio, hemifumarato, clorhidrato y bromhidrato.

Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque la sal es sal de sodio.

Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque la sal es sal hemifumarato.

Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en combinación con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su utilización en el tratamiento o la prevención de una afección seleccionada de entre el grupo consistente en enfermedades o trastornos cardíacos, fatiga muscular, enfermedades y trastornos musculoesqueléticos, enfermedades y trastornos del SNC, disfunción cognitiva, enfermedades y trastornos neuromusculares, enfermedades y trastornos óseos, caquexia cancerosa, hipertermia maligna, diabetes, muerte súbita cardíaca y síndrome de la muerte súbita del lactante, o para mejorar la función cognitiva.

Composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su utilización en el tratamiento o la prevención de una afección de acuerdo con la reivindicación 11, seleccionándose las enfermedades y trastornos cardíacos de entre el grupo consistente en enfermedades y trastornos de arritmia cardíaca tales como enfermedades y trastornos de arritmia cardíaca seleccionados entre el grupo consistente en arritmia auricular y ventricular, fibrilación auricular y ventricular, taquiarritmia auricular y ventricular, taquicardia auricular y ventricular, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC), y variantes de las mismas inducidas por ejercicio; enfermedades y trastornos de arritmia cardíaca inducida por ejercicio, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca descompensada aguda; daño por isquemia/reperfusión (l/R) cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, daño por l/R después de angioplastia coronaria o después de trombólisis para el tratamiento del infarto de miocardio (IM); e hipertensión.

OH

(1)

con un compuesto de fórmula

donde Ra es COOR1 o CN; R1 es alquilo(Ci-C4) y L es un grupo saliente, para obtener un compuesto de fórmula: