Agentes anti malaria que son inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa.

Un compuesto que está seleccionado de la tabla siguiente:**Fórmula**

y los estereoisómeros,

los tautómeros, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Agentes anti Malaria que son inhibidores de Dihidroorotato Deshidrogenasa.

REFERENCIA CRUZADA CON LAS SOLICITUDES DE PATENTES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica prioridad a la solicitud Provisional US nº 61/246.863 presentada el 29 de septiembre de 2009, la cual está incorporada en el presente documento.

DERECHOS DEL GOBIERNO

Esta invención fue financiada mediante los NIH R01 AI053680 y NIH UO1 AI075594. El Gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en esta invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos agentes contra la malaria y los inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa.

La malaria es una enfermedad que es frecuente en muchos países en desarrollo. Cerca del 40% de la población mundial está en riesgo de contraer esta enfermedad, que ha sido una causa importante de mortalidad a lo largo de la historia. Los viajeros de los Estados Unidos a estas regiones endémicas están en riesgo de contraer la enfermedad. La aparición generalizada de resistencia a los medicamentos en muchos países tropicales ha comprometido muchas de las actuales quimioterapias y existe una necesidad continua de nuevos enfoques quimioterapéuticos.

La malaria es una enfermedad causada por un parásito transmitido por la picadura de un mosquito Anofeles hembra infectado. Cuando un parásito esporozoito infectante entra en el torrente sanguíneo infecta rápidamente tanto las células del hígado como las rojas de la sangre y se diferencia en merozoitos. La reproducción asexual del merozoito dentro de los eritrocitos da como resultado la ruptura y la subsecuente infección de otros glóbulos rojos de la sangre. Este proceso cíclico da como resultado los síntomas clínicos, que incluyen los dolores de cabeza, la sudoración, los vómitos, el malestar general, el delirio y la fiebre aguda y puede ser fatal si no se trata. La malaria en humanos es causada por protozoos parásitos de 4 especies pertenecientes al género Plasmodium. De éstos, P. falciparum es el más mortal y la mayor amenaza a los viajeros en el extranjero mientras que P. malariae, P. vivax y P. ovale, aunque infrecuentemente fatales en adultos sanos, pueden causar morbilidad en las áreas endémicas.

En la actualidad se utilizan diversos fármacos para el tratamiento de la malaria. Sin embargo, muchos de estos medicamentos son costosos y algunos muestran toxicidad significativa y efectos secundarios indeseables en los seres humanos. El medicamento más común para el tratamiento de la malaria es la cloroquina. Otros medicamentos incluyen la quinina, la mefloquina, la atovacuona/proguanil, la doxiciclina, el artesunato, la hidroxicloroquina, la halofantrina, la sulfadoxina-pirimetamina y la primaquina. La elección del fármaco depende a menudo de uno de los cuatro tipos de parásitos de la malaria.

Los parásitos de la malaria dependen de la biosíntesis de novo pirimidina que proporcionan los precursores para la síntesis de ADN y ARN y por lo tanto, para la proliferación. El parásito no tiene nucleósido pirimidínico o caminos base de rescate, por lo que las enzimas en la vía de novo, son esenciales para la supervivencia del parásito. En cambio, las células mamíferas tienen vías de rescate que proporcionan una ruta alternativa a estos metabolitos esenciales.

La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) es una enzima esencial del camino del rescate de pirimidina y un número de líneas de evidencia sugieren que es un objetivo importante para el desarrollo de nueva quimioterapia contra la malaria. La DHODH es una enzima mitocondrial dependiente de flavin que cataliza la cuarta reacción en el camino del rescate; la coenzima Q es utilizada como el oxidante. La enzima tiene un número de propiedades que le hacen un candidato particularmente fuerte como un nuevo objetivo farmacológico en el parásito. Los inhibidores de la DHODH humana han demostrado eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide demostrando que la ruta de destino puede ser bloqueada in vivo. Las estructuras de rayos X de la DHODH revelan que la capacidad de vinculación del inhibidor de la enzima es muy variable entre especies, proporcionando una base estructural para el diseño de inhibidores específicos. Gujjar et al., 2009 Journal of Medicinal Chemistr y ; Phillips et al., 2008, Journal of Medicinal Chemistr y ; y los documentos de patente WO 2007/14211 y WO 2009/082691 divulgan los inhibidores de DHODH que son estructuralmente diferentes.

Existe una necesidad de un método de tratamiento de la malaria. También hay una necesidad de un agente contra la malaria para sobrepasar los actuales problemas de resistencia de medicamentos con la terapia existente. Además, se necesitan agentes contra la malaria que selectivamente inhiban la DHODH de la malaria pero sin mostrar ninguna toxicidad substancial contra los mamíferos, especialmente la DHODH humana.

En consecuencia, esta invención proporciona nuevos agentes potentes contra la malaria y la metodología de tratamiento de la malaria utilizando agentes noveles potentes contra la malaria. La invención también proporciona los agentes potentes contra la malaria que son inhibidores selectivos de la dihidroorotato deshidrogenasa de P. falciparum y activos contra las cepas sensibles a la cloroquina y resistentes a la malaria.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a los compuestos noveles para inhibir la actividad de la dihidroorotato deshidrogenasa de Plasmodium falciparum. Los compuestos muestran inhibición selectiva de la dihidroorotato deshidrogenasa de Plasmodium falciparum sobre la dihidroorotato deshidrogenasa humana.

La presente invención se refiere también a la utilización de esos métodos de compuestos para prevenir o tratar las enfermedades asociadas con la acción de la dihidroorotato deshidrogenasa de Plasmodium falciparum, tales como la malaria.

Una realización de la invención proporciona un compuesto que está seleccionado de la tabla siguiente:

La invención abarca también las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos, los estereoisómeros, los tautómeros de tales compuestos.

En otra realización la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es seleccionado de la siguiente tabla:

y los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica de un compuesto tal y como se define en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un estereoisómero, un tautómero del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Debido a que los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos pueden ocurrir, excepto cuando específicamente se haya señalado, como mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros o como diastereoisómeros individuales y enantiómeros, con todas estas formas isoméricas estando contempladas por la presente invención. La presente invención también abarca mezclas racémicas. Los compuestos de la invención presente abarcan todos los isómeros conformacionales, incluyendo, por Ejemplo, cis-y trans- conformaciones. La separación de los diastereoisómeros o enantiómeros puede lograrse mediante métodos analíticos conocidos, tales como cromatografía quiral, cristalización o mediante el empleo de agentes ópticamente activos que resuelven.

Salvo que se indique lo contrario, "estereoisómero" significa un estereoisómero de un compuesto que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por lo tanto, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto

estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereoisómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de cerca del 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos del 20% por peso otros estereoisómeros del compuesto , por ejemplo, mayor que cerca del 90% en peso de uno estereoisómero de el compuesto y menos del 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto o mayor que el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos del 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto o mayor que alrededor del 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos del 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto .

Si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, entonces la estructura representada... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que está seleccionado de la tabla siguiente:

y los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que está seleccionado en la tabla siguiente

y los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que está seleccionado en la tabla siguiente:

y los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 de la siguiente fórmula:

En donde R se selecciona de Cl, CF3 y SF5; y los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos y las sales 10 farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Un compuesto de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 4 en la cual el compuesto es

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde la sal farmacéuticamente aceptable es seleccionada de sales de acetato, amsonato (4, 4-diaminostilbene-2.

2. disulfonato) , bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, calcio edetato, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato,

glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro,

metilnitrato, metilsulfato, isometepteno, napsilato, nitrato, sal de N-metil glucamina amonio, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1, 1-metano-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido y valerato.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable 8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en donde la formulación es una formulación oral 10

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso como un medicamento.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con

cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7 para el uso en la prevención o en el tratamiento de una condición o un 15 trastorno asociado con la dihidroorotato deshidrogenasa de Plasmodium.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 para el uso en la prevención o el tratamiento de la infección por parásitos en humanos.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 en donde la infección por parásitos es malaria.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 en donde la infección por parásitos es infección

por P-falciparum. 25

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 en la cual el compuesto es para ser administrado en una dosis diaria de alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg por kilo de peso corporal.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 en la que el compuesto es para ser administrado 30 en una dosis diaria desde alrededor de 5 mg a alrededor de 25 mg por kilo de peso corporal.