1H-Quinazolina-2,4-dionas.

Una 1H-quinazolina-2,4-diona seleccionada de

N-[2,4-dioxo-6-(tetrahidro-furan-2-il)-7-trifluorometil-1,

4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida;

N-[6-(1-isopropoxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida;

N-[7-etil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

1 H-Quinazolina-2,4-d¡onas

La presente invención se refiere a 1H-quinazolina-2,4-dionas, su preparación, su uso como productos farmacéuticos, y las composiciones farmacéuticas que las contienen.

WO 95/19346 revela las quinazolina-2,4-dionas como ligandos del receptor AMPA.

En particular, el compuesto de la invención es una 1H-quinazolina-2,4-diona seleccionada de

N-[2,4-dioxo-6-(tetrahidro-furan-2-il)-7-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida; N-[6-(1-isopropox¡-et¡l)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida; N-[7-etil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida; y sus sales.

Los compuestos de la invención existen en forma libre, como una sal o como zwitterión. En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término tal como "compuestos de la invención" se debe entender como aquel que abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo forma de base libre o de sal de adición de ácido. También se incluyen, las sales que no son apropiadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de la invención, tales como picratos o percloratos. Para uso terapéutico, sólo las sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres se emplean (cuando sea aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto se prefieren. Preferiblemente, las sales son sales fisiológicamente aceptables, formadas, en su caso, mediante la adición de un ácido o una base.

Los compuestos de la invención pueden existir en la forma de varios tautómeros. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden mostrar tautomería ceto-enólica. En esta memoria descriptiva, la ilustración de un posible tautómero incluye también otros posibles tautómeros. Los tautómeros de los compuestos de la invención también se abarcan por la invención.

Los compuestos de la invención pueden existir en la forma de varios switteriones. Por ejemplo, los compuestos de la Invención pueden mostrar grupos arrimo protonados y grupos carboxi desprotonados. Además, el grupo arrimo de la subestructura de sulfonamida puede ser desprotonada. En esta memoria descriptiva, la ilustración del compuesto en la forma libre Incluye también otros switteriones posibles. Los zwitteriones de los compuestos de la invención también se abarcan por la invención.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas. En particular, átomo(s) de carbono asimétrico puede(n) estar presente(s) en los compuestos de la invención y sus sales. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, están incluidos en la invención.

Los compuestos de la Invención pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de atropisómeros, por ejemplo, debido a la rotación Impedida en un enlace sencillo. Todos los atropisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, están incluidos en la invención.

Las sales: Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa.

Los isómeros: Los compuestos de la invención en forma ópticamente pura se pueden obtener a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos, por ejemplo, HPLC con matriz quiral. Alternativamente, se pueden utilizar materias primas ópticamente puras. Las mezclas estereoisoméricas, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida per se por medio de métodos de separación apropiados. Esta separación puede tener lugar ya sea a nivel de un compuesto inicial o en un compuesto de la invención en sí misma. Los enantiómeros se pueden separar mediante la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante la formación de una sal con un ácido quiral pura enantioméricamente, o por medio de cromatografía, por ejemplo por HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.

Los compuestos de la invención muestran actividad farmacológica y son, por lo tanto, útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos son potentes antagonistas del receptor AMPA competitivos.

Los compuestos de la invención son especialmente eficaces como productos farmacéuticos en el tratamiento de la epilepsia, esp. en las convulsiones parciales (simples, complejas y parciales en evolución a convulsiones generalizadas secundarias) y las convulsiones generalizadas [ausencia (típica y atípica), mioclónicas, clónicas, tónicas, tónicas-clónicas y atónicas].

Los compuestos de la invención también son especialmente eficaces como productos farmacéuticos en el tratamiento de la psicosis en la esquizofrenia, en trastorno bipolar, en la enfermedad de Parkinson y en la psicosis inducida por fármacos y en la psicosis postictal, así como en la mejora de síntomas positivos y negativos y eficaz en pacientes resistentes al tratamiento (cf. Kalkman HO, Loetscher E GAD67: the link between GABA-deficit hypothesis and the dopaminergic- and glutamatergic theories of psychosis. J. Neural. Transm. 2003, 1110, 803-812).

Además, los compuestos de la invención son útiles como productos farmacéuticos en el tratamiento de cualquier patología, trastorno o condición clínica que implica alterar la función del receptor AMPA o el daño neuronal mediado por el receptor AMPA, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos, tales como la esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, esp. esquizofrenia crónica, la ansiedad, la depresión, los trastornos del humor bipolares, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, emesis, tinnitus, dolor, dolor neuronal, migraña, anestésicos, miopía, crecimiento tumoral, síntomas de abstinencia, condiciones isquémicas e hipóxicas tales como accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, hipoxia perinatal, traumatismo cerebral y de la médula espinal, lesión en la cabeza, presión intracraneal alta, y cualquier procedimiento quirúrgico potencialmente asociado con la hipoxia del sistema nervioso central, y las condiciones producidas por las acciones del medio ambiente, neurotoxinas exógenas, incluyendo las producidas por infecciones, así como las producidas por cambios metabólicos y encefalopatía hepática asociada con la insuficiencia hepática.

Como formulación i.v., los compuestos son útiles para el tratamiento del estado epiléptico y como anestésico, en particular para el tratamiento de traumatismo cerebral agudo y otras lesiones cerebrales que requieren anestesia profunda.

Otros agentes, marcados apropiadamente con isótopos de la invención muestran propiedades valiosas como agentes de marcación histopatológica, agentes y/o biomarcadores de imagen, a partir de ahora, "marcadores", para la marcación selectiva del receptor AMPA. Más particularmente, los agentes de la invención son útiles como marcadores para etiquetar los receptores AMPA centrales y periféricos in vitro o in vivo. En particular, los compuestos de la invención que se marcan isotópicamente de forma apropiada son útiles como marcadores PET. Tales marcadores PET se etiquetan con uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en 11C, 13N, 150, 18F.

Los agentes de la invención por lo tanto son útiles, por ejemplo, para determinar los niveles de ocupación del receptor de un fármaco que actúa en el receptor AMPA, o con fines de diagnóstico para enfermedades que resultan de un desequilibrio o disfunción de los receptores AMPA, y para vigilar la eficacia de las farmacoterapias de tales enfermedades.

De conformidad con lo anterior, la presente invención provee un agente de la invención para utilizar como un marcador para neuroimagen.

En un aspecto adicional, la presente invención provee una composición para marcar las estructuras del sistema nervioso periférico y del cerebro, que involucran los receptores AMPA in vivo e in vitro, que comprende un agente de la invención.

En incluso un aspecto adicional, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en un método para la marcación de las estructuras del sistema nervioso periférico y del cerebro que involucran los receptores AMPA in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto el tejido cerebral con un agente de la invención.

El método de la invención puede comprender una etapa adicional dirigida a determinar si el agente de la invención etiqueta la estructura diana. Dicha etapa adicional se puede efectuar observando... [Seguir leyendo]

1. Una 1H-quinazol¡na-2,4-diona seleccionada de

N-[2,4-d¡oxo-6-(tetrahidro-furan-2-il)-7-tr¡fluoromet¡l-1,4-d¡h¡dro-2H-qu¡nazol¡n-3-¡l]-metanosulfonam¡da; N-[6-(1-¡sopropox¡-etil)-2,4-dioxo-7-tr¡fluoromet¡l-1,4-d¡h¡dro-2H-quinazol¡n-3-¡l]-metanosulfonam¡da; N-[7-et¡l-6-(2-met¡l-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-d¡h¡dro-2H-quinazolin-3-¡l]-metanosulfonam¡da; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. La 1H-quinazolina-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 1H-quinazolina-2,4-diona es la N- [2,4-d¡oxo-6-(tetrahidro-furan-2-il)-7-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. La 1H-quinazolina-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 1H-quinazolina-2,4-diona es la N-

(R) -[2,4-dioxo-6-(tetrahidro-furan-2-il)-7-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. La 1H-quinazolina-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 1H-quinazolina-2,4-diona es la N-

(S) -[2,4-dioxo-6-(tetrahidro- furan-2-il)-7-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. La 1H-quinazolina-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 1H-quinazolina-2,4-diona es la N- [6-(1-isopropoxietil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. La 1H-quinazolina-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 1H-quinazolina-2,4-diona es la N-

(R) -[6-(1-isopropoxi-etil)-2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-dih¡dro-2H-qu¡nazolin-3-il]-metanosulfonam¡da y sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. La 1H-quinazolina-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 1H-quinazolina-2,4-diona es la N-

(S) -[6-(1 -isopropoxietil)- 2,4-dioxo-7-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. La 1H-quinazolina-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 1H-quinazolina-2,4-diona es la N- [7-etil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]-metanosulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para utilizar como un producto farmacéutico.

10. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para utilizar en el tratamiento de la epilepsia o la esquizofrenia.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia o la esquizofrenia.

13. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 y un fármaco antiepiléptico.