Vacunación múltiple incluyendo meningococo del serogrupo C.

Un kit para el uso en un método de desarrollar una respuesta inmune en un paciente,

que comprende un primer componente inmunogénico, un segundo componente inmunogénico y un tercer componente para la administración en sitios diferentes en sustancialmente el mismo tiempo, en donde: (a) el primer componente inmunogénico comprende una formulación acuosa de sacáridos capsulares conjugados de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de la Streptococcus pneumoniae y un adyuvante de fosfato de aluminio; (b) el segundo componente inmunogénico comprende un sacárido capsular conjugado del serogrupo C de la Neisseria meningitidis; (c) al menos uno de los conjugados neumocócicos tiene la misma proteína portadora que el conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis, dicha proteína portadora es una toxina bacteriana en forma toxoide, y los conjugados neumocócicos están preparados para ser administrados de forma separada del conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis a un paciente; y (d) el tercer componente comprende un antígeno de poliovirus inactivado; un toxoide de difteria; un toxoide de tétano; un antígeno de B.pertussis acelular; y un antígeno de superficie de la hepatitis B; y en donde el kit incluye un antígeno de Hib conjugado.

Vacunación múltiple incluyendo meningococo del serogrupo C

CAMPO TECNICO

Está invención está en el campo de inmunizar pacientes contra patógenos múltiples.

ANTECEDENTES DE LA TECNICA

Las vacunas que contienen antígenos de más de un organismo patogénico dentro de una única dosis se conocen como vacunas "multivalentes" o "combinadas". Se han aprobado varias vacunas combinadas para uso humano en la UE y en USA, incluyendo vacunas trivalentes para proteger contra la difteria, el tétano y la tosferina (vacunas "DTP") y vacunas trivalentes para proteger contra el sarampión, las paperas y la rubeola (vacunas "MMR") .

Las vacunas combinadas ofrecen a los pacientes la ventaja de recibir un número reducido de inyecciones, que lleva a la ventaja clínica de cumplimiento aumentado (por ejemplo ver capítulo 29 de la referencia 1) , particularmente para la vacunación pediátrica. Al mismo tiempo, sin embargo, presentan dificultades de fabricación debido a factores que incluyen: incompatibilidad física y bioquímica entre los antígenos y otros componentes; interferencia inmunológica; y estabilidad. Varias vacunas combinadas se divulgan en las referencias 2 a 10.

En el 2005, un estudio ampliamente divulgado [11] informó que la inmunogenicidad de la vacuna conjugada sacárida capsular del serogrupo C ('MenC') de la N.meningitidis era disminuida cuando se administraba con un sacárido conjugado de S.pneumoniae 9-valente como una vacuna combinada. Además, se vieron respuestas disminuidas a tanto el conjugado tipo b ('Hib') de la H.influenzae co-administrada como al toxoide de la difteria coadministrado. Los autores concluyeron que la vacuna combinada 'Pnc9-MenC' "puede no ser un reemplazo adecuado para las vacunas glicoconjugadas de MenC o neumocócica individuales". Además, sugirieron que la incompatibilidad podía no estar ligada a la naturaleza combinada de los antígenos, y que es "posible que la administración de las vacunas de forma separada pueda tener el mismo efecto".

Por lo tanto sigue habiendo una necesidad para una inmunización que pueda proteger contra el MenC y el neumococo sin pérdida significativa de la inmunogenicidad de estos dos componentes. Hay una necesidad adicional para una inmunización que pueda proteger contra el MenC, el neumococo, difteria y Hib sin pérdida significativa de la inmunogenicidad de estos cuatro componentes. De forma más general, sigue habiendo una necesidad para integrar la inmunización contra el MenC en los programas de inmunización existentes.

RESUMEN DE LA INVENCION

La invención proporciona un kit para el uso en un método de desarrollar una respuesta inmune en un paciente, en donde el kit comprende un primer componente inmunogénico, un segundo componente inmunogénico y un tercer componente para la administración en sitios diferentes en sustancialmente el mismo tiempo. El primer componente inmunogénico comprende una formulación acuosa de sacáridos capsulares conjugados de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23 F de la S.pneumoniae y un adyuvante de fosfato de aluminio. El segundo componente inmunogénico comprende un sacárido capsular conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis. Al menos uno de los conjugados neumocócicos tiene la misma proteína portadora que el conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis, dicha proteína portadora es una toxina bacteriana en forma toxoide, y los conjugados neumocócicos están preparados para ser administrados de forma separada del conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis a un paciente. El tercer componente comprende un antígeno de poliovirus inactivado; un toxoide de difteria; un toxoide de tétano; un antígeno de B.pertussis acelular; y un antígeno de superficie de la hepatitis B. El kit incluye además un antígeno del Hib conjugado.

la invención se refiere además a (a) una formulación acuosa de sacáridos capsulares conjugados de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de la S.pneumoniae, que comprende un adyuvante de fosfato de aluminio;

(b) un sacárido capsular conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis; en donde al menos uno de los conjugados neumocócicos tiene la misma proteína portadora que el conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis, dicha proteína portadora es una toxina bacteriana en forma toxoide; y (c) una composición que comprende un antígeno de poliovirus inactivado (IPV) ; y un toxoide de difteria (D) ; un toxoide de tétano (T) ; un antígeno de B.pertussis acelular (Pa) ; y un antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) para su uso en un método de inmunizar un paciente, en donde los conjugados neumocócicos, el conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis y la composición DTPa-IPV-HBsAg son para la administración separada a un paciente sustancialmente en el mismo tiempo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Mientras que el estudio de la referencia 11 encontró una reducción en la inmunogenicidad del MenC, esta reducción no se ve con la presente invención. En comparación con el estudio de la referencia 11, la invención difiere en varios aspectos clave, que pueden ser explotados individualmente o en combinación para lograr el éxito en lugar del fallo del estado de la técnica.

Mientras que el estudio de la referencia 11 usó un antígeno de B.pertussis de célula completa, y encontró una reducción en la inmunogenicidad del MenC, en un primer aspecto de la invención un antígeno del conjugado del MenC es co-administrado con antígeno (s) de B.pertussis acelular (es) , y no se ha observado pérdida de inmunogenicidad. La situación contrasta con la experiencia previa con los conjugados Hib, que son generalmente compatibles con la tosferina de células completas pero de los que se ha informado a menudo de ser incompatibles con la tosferina acelular. También contrasta con la experiencia previa con los conjugados neumocócicos, donde las respuestas de los anticuerpos eran reducidas cuando se co-administraban con antígeno (s) de B.pertussis acelular (es) pero no eran reducidas si se usaba un antígeno celular [2]. El uso de antígenos acelulares, en lugar de celulares, ofrece ventajas en términos de seguridad y reactogenicidad.

Además, mientras que el estudio de la referencia 11 administró la vacuna MenC/Pnc9 al mismo tiempo que una vacuna contra la polio oral ('OPV') , y encontró una reducción en la inmunogenicidad del MenC, en un segundo aspecto de la invención se co-administra un antígeno conjugado del MenC con una vacuna contra la polio en una forma inyectable, como una vacuna contra poliovirus inactivado ('IPV') , y no se ha observado pérdida de inmunogenicidad. El uso de IPV en lugar de OPV elimina el riesgo de parálisis asociada a la vacuna contra la polio.

Adicionalmente, mientras que el estudio de la referencia ºº usó una composición de vacuna en la que los conjugados neumocócicos y MenC se suministraron en una combinación premezclada, y se encontró una reducción en la inmunogenicidad del MenC, en un tercer aspecto de la invención se suministra un antígeno conjugado del MenC separadamente de los conjugados neumocócicos, en la forma de un kit de partes, y no se ha observado pérdida de la inmunogenicidad. Los conjugados neumocócicos y de MenC se administran a un paciente de forma separada (por ejemplo, en sitios diferentes) . La fabricación y distribución de un kit es menos conveniente que para una vacuna combinada completamente líquida, pero este tipo de kit está actualmente en uso (por ejemplo en el producto INFARIX HEXA™) y el inconveniente puede ser más que compensado por la inmunogenicidad y estabilidad aumentadas de los antígenos.

Además, mientras que el estudio de la referencia 11 usó una composición de vacuna en la que los conjugados neumocócicos y de MenC se suministraron como una combinación liofilizada, y encontró una reducción en la inmunogenicidad del MenC, en un cuarto aspecto de la invención se suministra un antígeno conjugado neumocócico en un forma líquida, y no se ha observado pérdida de la inmunogenicidad. El conjugado de MenC puede estar en forma liofilizada, o puede estar también en forma líquida. Suministrar el conjugado neumocócico en forma líquida evita la necesidad de su reconstitución en el momento del uso, y también permite que sea usado para reconstituir cualquier otro componente inmunogénico que esté en forma liofilizada.

Adicionalmente, mientras que el estudio de la referencia 11 uso una composición de vacuna en la que los conjugados neumocócicos y de MenC se suministraron en combinación con un adyuvante de fosfato de aluminio, y se encontró una reducción en la inmunogenicidad del MenC, en un quinto aspecto de la invención se puede suministrar un antígeno conjugado meningocócico sin un adyuvante... [Seguir leyendo]

1. Un kit para el uso en un método de desarrollar una respuesta inmune en un paciente, que comprende un primer componente inmunogénico, un segundo componente inmunogénico y un tercer componente para la administración en sitios diferentes en sustancialmente el mismo tiempo, en donde: (a) el primer componente inmunogénico comprende una formulación acuosa de sacáridos capsulares conjugados de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de la Streptococcus pneumoniae y un adyuvante de fosfato de aluminio; (b) el segundo componente inmunogénico comprende un sacárido capsular conjugado del serogrupo C de la Neisseria meningitidis; (c) al menos uno de los conjugados neumocócicos tiene la misma proteína portadora que el conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis, dicha proteína portadora es una toxina bacteriana en forma toxoide, y los conjugados neumocócicos están preparados para ser administrados de forma separada del conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis a un paciente; y (d) el tercer componente comprende un antígeno de poliovirus inactivado; un toxoide de difteria; un toxoide de tétano; un antígeno de B.pertussis acelular; y un antígeno de superficie de la hepatitis B; y en donde el kit incluye un antígeno de Hib conjugado.

2. El kit para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sacárido capsular del serogrupo C de la N.meningitidis es OAc+.

3. El kit para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el segundo componente no incluye un adyuvante de fosfato de aluminio.

4. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis no es adsorbido a un adyuvante de fosfato de aluminio.

5. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis es adsorbido a un adyuvante de fosfato de aluminio.

6. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sacárido capsular del serogrupo C de la N.meningitidis está en forma liofilizada.

7. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B está en forma de partículas incluyendo una matriz lipídica que comprende fosfolípidos, fasfatidilinositol y polisorbato 20.

8. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1.

9. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la misma proteína portadora es un toxoide de tétano.

10. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la misma proteína portadora es una proteína D de Haemophilus influenzae.

11. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la misma proteína portadora es una CRM197.

12. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el conjugado de S.pneumoniae tiene una proporción sacárido: proteína (p/p) de entre 1:10 y 10:1.

13. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el conjugado de N.meningitidis tiene una proporción sacárido: proteína (p/p) de entre 1:10 y 10:1.

14. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el conjugado de N.meningitidis está presente a entre 1 µg y 20 µg (medido como sacárido) por dosis.

15. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el conjugado de S.pneumoniae está presente a entre 1 µg y 20 µg (medido como sacárido) por dosis.

16. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 2-fenoxietanol.

17. El kit para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la concentración de cualquier sal de aluminio es menor de 3 mg/ml.

18. (a) Una formulación acuosa de sacáridos capsulares conjugados de los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de la Streptococcus pneumoniae, que comprende un adyuvante de fosfato de aluminio; (b) un sacárido capsular conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis; en donde al menos uno de los conjugados neumocócicos tiene la

misma proteína portadora que el conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis, dicha proteína portadora es una toxina bacteriana en forma toxoide; y (c) una composición que comprende un antígeno de poliovirus inactivado (IPV) ; un toxoide de difteria (D) ; un toxoide de tétano (T) ; una antígeno de B.pertussis acelular (Pa) ; y un antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) para el uso en un método de inmunizar a un paciente, en donde los conjugados neumocócicos, el conjugado del serogrupo C de la N.meningitidis y la composición DTPa-IPV-HBsAg son para la administración separada a un paciente sustancialmente al mismo tiempo.