Utilización de hormonas cardíacas para diagnosticar el riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares como consecuencia de medicamentos cardiotóxicos.

Un método para diagnosticar el riesgo de un paciente de sufrir complicaciones cardiovasculares seleccionadas deentre enfermedad coronaria cardiaca,

síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, disfunción ventricularizquierda o fallo cardiaco congestivo como consecuencia de medicamentos cardiotóxicos, en el que dichodiagnóstico se realiza antes del inicio del tratamiento con dichos medicamentos cardiotóxicos, lo que comprende lospasos de

a) determinar in vitro el nivel de NT-proBNP,

b) diagnosticar el riesgo del paciente comparando el nivel determinado con los niveles conocidos asociados con losdiferentes grados de riesgo en un paciente.

Utilizacion de hormonas cardiacas para diagnosticar el riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares como consecuencia de medicamentos cardiotoxicos

La presente invencion esta relacionada con el diagnostico del riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares como consecuencia de medicamentos cardiotoxicos. Un objetivo de la medicina moderna es proporcionar regimenes de tratamiento personalizado o individualizado. Estos regimenes de tratamiento tienen en cuenta las necesidades o riesgos individuos de un paciente. Un riesgo particularmente importante es la presencia de complicaciones cardiovasculares, concretamente una complicacion cardiovascular no identificada.

Las complicaciones cardiovasculares, concretamente las enfermedades cardiacas, son la principal causa de morbilidad y mortalidad en el hemisferio occidental. Es conocido que las complicaciones cardiovasculares pueden ocurrir como resultado de ciertas medicaciones, por ejemplo el tratamiento con antraciclina, que posee efectos cardiotoxicos. En muchos casos, el riesgo asociado con los medicamentos cardiotoxicos limita su dosis.

La utilizacion de peptidos natriureticos como marcadores moleculares o bioquimicos es conocida como tal. En la WO 02/089657, se ha sugerido la determinacion del peptido natriuretico cerebral (BNP) para diagnosticar el infarto de miocardio. En la WO 02/083913 se ha sugerido utilizar el BNP para predecir la morbilidad o mortalidad a corto plazo en pacientes con fallo cardiaco congestivo, infarto de miocardio, infarto de miocardio con ST elevado, o sindromes coronarios agudos sin ST elevado.

Suzuki et al. Han investigado si las antraciclinas pueden influenciar la concentracion en plasma de BNP (Suzuki, T., et al. (1998) . Elevated B-type natriuretic peptido levels after anthracycline administration. American Heart Journal, vol. 136 (2) , pags. 362-363.) . El estudio sugiere la posible utilizacion de los niveles de BNP para valorar el estado cardiaco tras la administracion de antraciclina. De acuerdo con su interpretacion, los niveles de BNP muy probablemente reflejan la tolerancia cardiaca al agente cardiotoxico.

Okumura et al. Investigaron si el BNP podia utilizarse como indicador de cardiotoxicidad en pacientes con leucemia aguda tratada con un regimen que contenia daunorubicina (Okumura, H., et al. (2000) . Brain natriuretic peptido is a predictor of anthracycline-induced cardiotoxicity. Acta Haematologica, vol. 104, pags. 158-163) . Los autores concluyen que sus resultados preliminares sugieren que el BNP puede ser util como indicador temprano y sensible a la cardiotoxicidad inducida por la antraciclina.

Sin embargo, el valor del BNP como marcador diagnostico en el contexto de la cardiotoxicidad todavia esta sujeto a debate. Una revision reciente cuestiona si el BNP puede utilizarse para monitorizar la cardiotoxicidad relacionada con los farmacos (Mohideen, M.R. (2002) , Brain natriuretic peptide is more than a marker. Ceylon Medical Journal, vol. 47 (3) , pags. 81-82) . Otra revision reciente, publicada tres la revision anteriormente mencionada, llega a la conclusion de que no existen "datos alentadores" referentes al diagnostico temprano de la disfuncion del ventriculo Izquierdo utilizando el BNP para diagnosticar la cardiotoxicidad causada por las antraciclinas (Tsekoura, D.K., et al. (2003) . Brain natriuretic peptide. Hellenic Journal of Cardiology, vol. 44, pags. 266-270) .

El papel del NT-proBNP en el diagnostico de la cardiotoxicidad mediada por las antraciclinas no se ha sometido a investigacion.

Ademas, las investigaciones previas estan relacionadas solo con la utilizacion potencial del BNP para monitorizar la cardiotoxicidad, es decir la cardiotoxicidad causada por un farmaco despues de que el tratamiento se haya iniciado.

Sin embargo, seria preferible si pudiera identificarse el riesgo de los pacientes incluso antes de que recibieran los medicamentos cardiotoxicos. Es importante darse cuenta de que las complicaciones cardiovasculares pueden permanecer de forma asintomatica durante largos periodos de tiempo. Por lo tanto, un diagnostico fiable de la presencia de una complicacion cardiovascular es mas dificil y con mayor tendencia a los errores de lo que 55 generalmente se cree (Svendstrup Nielsen, L., et al. (2003) . N-terminal pro-brain natriuretic peptide for discriminating between cardiac and non-cardiac dyspnoea. The European Jounal of Heart Failure) .

Actualmente, solo los pacientes con un historial previo de enfermedad cardiaca o hipertension se someten a una mayor monitorizacion en caso de un tratamiento con medicamentos cardiotoxicos. En particular, los medicos de atencion primaria y los no cardiologos no poseen metodos simples para identificar un problema cardiovascular no identificado previamente.

Por lo tanto, existe la necesidad de un metodo o medio para identificar los pacientes de riesgo antes de que reciban medicamentos cardiotoxicos. Concretamente, existe la necesidad de proporcionar un metodo de diagnostico 65 adecuado. Concretamente, existe la necesidad de un metodo de diagnostico que permita identificar los pacientes de riesgo que no tienen un historial de complicaciones cardiovasculares. En particular, los metodos diagnosticos deben ser simples, rapidos, fiables y adaptados a su uso por los medicos de atencion primaria y los no cardiologos. De acuerdo con ello, es el objeto de la presente invencion proporcionar tales medios y metodos.

El objeto de la invencion se alcanzo mediante un metodo para diagnosticar el riesgo de un paciente de sufrir complicaciones cardiovasculares como consecuencia de medicamentos cardiotoxicos de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende los pasos de a) determinar in vitro el nivel de NT-pro BNP del paciente;

b) diagnosticar el riesgo del paciente comparando el nivel determinado con los niveles conocidos asociados con los diferentes grados de riesgo en un paciente.

El metodo tambien puede comprender el paso de tomar una muestra de un fluido corporal o tejido del paciente.

El objeto de la invencion tambien se alcanzo mediante la utilizacion de medios diagnosticos para la determinacion in vitro del nivel de NT-pro BNP del paciente para diagnosticar el riesgo del paciente de sufrir complicaciones cardiovasculares como consecuencia de medicamentos cardiotoxicos de acuerdo con la reivindicacion 10. Preferiblemente el nivel se determino en una muestra de fluido corporal o tejido del paciente.

La presente invencion proporciona metodos simples y economicos de cribar el riesgo de los pacientes, que estan recibiendo o van a recibir medicamentos cardiotoxicos, de desarrollar una complicacion cardiovascular como consecuencia de dichos medicamentos cardiotoxicos. La presente invencion tambien proporciona los niveles de NTpro BNP que indican la existencia o gravedad de una complicacion cardiovascular en pacientes con o sin sintomas obvios de una complicacion cardiovascular.

La presente invencion tambien permite adaptar la dosis de un farmaco al riesgo de un paciente. Para muchos farmacos cardiotoxicos, por ejemplo las antraciclinas, es preferible empezar con la dosis mas elevada posible. Sin embargo, adaptar la dosis de un farmaco puede ser dificil o incluso imposible una vez se ha iniciado el tratamiento. Por lo tanto, para minimizar el riesgo de complicaciones cardiovasculares, con frecuencia se escoge una dosis del farmaco cardiotoxico que es demasiado baja para obtener el beneficio terapeutico optimo. Como la presente invencion permite el diagnostico o valoracion del riesgo antes de iniciar el tratamiento, la dosis de los medicamentos cardiotoxicos puede optimizarse, concretamente aumentarse, para maximizar el beneficio terapeutico en cada paciente mientras se evitan las complicaciones cardiovasculares.

Por lo tanto, la presente invencion permite una decision cuidadosa e informada sobre si se deben utilizar los medicamentos cardiotoxicos, la dosis de los mismos, y/o la organizacion de un tratamiento acomparante o monitorizacion adecuados.

La presente invencion es ventajosa concretamente para los medicos de atencion primaria, los especialistas y los consultes especializadas, departamentos o clinicas que frecuentemente no tienen acceso a los examenes extensivos cardiologicos de un cardiologo. La presente invencion proporciona los medios y metodos para estos no cardiologos para un cribado simple y fiable de los pacientes, en aquellos pacientes que estan en riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares como consecuencia de medicamentos cardiotoxicos.

La invencion toma ventaja de ciertos marcadores bioquimicos o moleculares. Los terminos "marcador bioquimico" y "marcador molecular" son conocidos para los expertos en la materia. En particular, son marcadores bioquimicos o moleculares los productos de expresion genica... [Seguir leyendo]

1. Un metodo para diagnosticar el riesgo de un paciente de sufrir complicaciones cardiovasculares seleccionadas de entre enfermedad coronaria cardiaca, sindrome coronario agudo, infarto de miocardio, disfuncion ventricular

izquierda o fallo cardiaco congestivo como consecuencia de medicamentos cardiotoxicos, en el que dicho diagnostico se realiza antes del inicio del tratamiento con dichos medicamentos cardiotoxicos, lo que comprende los pasos de

a) determinar in vitro el nivel de NT-proBNP,

b) diagnosticar el riesgo del paciente comparando el nivel determinado con los niveles conocidos asociados con los diferentes grados de riesgo en un paciente.

2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que un nivel en plasma superior a 60 e inferior a 1000 pg/ml

de NT-proBNP en un paciente varon esta asociado con un riesgo aumentado de sufrir una complicacion cardiovascular.

3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que un nivel en plasma superior a 120 e inferior a 1000 pg/ml

de NT-proBNP en un paciente mujer esta asociado con un riesgo aumentado de sufrir una complicacion 20 cardiovascular.

4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que un nivel en plasma de 1000 a 5000 pg/ml de NT-proBNP esta asociado con un riesgo muy aumentado de sufrir una complicacion cardiovascular.

5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que un nivel en plasma superior a 5000 pg/ml de NT-proBNP esta asociado con un riesgo extremadamente aumentado de sufrir una complicacion cardiovascular.

6. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones de 1 a 5 en el que los medicamentos cardiotoxicos se escogen de entre el grupo que consiste en los antineoplasicos, antidepresivos triciclicos, farmacos para la esclerosis multiple, 30 anestesicos locales, interferon alfa, cocaina, androgenos y farmacos antivirales para el VIH.

7. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el medicamento cardiotoxico es un antineoplasico, concretamente una antraciclina.

8. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que el diagnostico esta relacionado con la monitorizacion o confirmacion del riesgo.

9. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que el nivel de NT-proBNP se determina utilizando un ligando de union especifica, un chip, un dispositivo de microfluidica, un analizador de 40 quimioluminiscencia o un dispositivo robotizado.

10. La utilizacion de un anticuerpo que puede determinar in vitro el nivel de NT-proBNP de un paciente para diagnosticar el riesgo de un paciente de sufrir una enfermedad coronaria cardiaca, sindrome coronario agudo, infarto de miocardio, disfuncion ventricular izquierda o fallo cardiaco congestivo como consecuencia de medicamentos 45 cardiotoxicos, en el que dicho diagnostico se realiza antes de que se inicie el tratamiento con los medicamentos cardiotoxicos.

11. Un metodo para decidir el tratamiento de un paciente con medicamentos cardiotoxicos antes del inicio de dicho tratamiento, que comprende los pasos de

a) determinar in vitro el nivel de NT-proBNP,

b) diagnosticar el riesgo del paciente de sufrir complicaciones cardiovasculares seleccionadas de entre una enfermedad coronaria cardiaca, sindrome coronario agudo, infarto de miocardio, disfuncion ventricular izquierda o 55 fallo cardiaco congestivo como consecuencia del tratamiento planeado comparando el nivel determinado de NTproBNP con los niveles conocidos asociados con diferentes grados de riesgo en un paciente,

c) opcionalmente, iniciar el examen del paciente por un cardiologo,

d) recomendar la detencion del tratamiento si el metodo indica la presencia de un riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares seleccionadas de entre la enfermedad coronaria cardiaca, sindrome coronario agudo, infarto de miocardio, disfuncion ventricular izquierda o fallo cardiaco congestivo como consecuencia de los medicamentos cardiotoxicos.

V MV MVM

V MV M

FEVI [%] FEVI [%]